Giriş

İdiyopatik enflamatuvar miyopatiler (İİM), esas olarak proksimal iskelet kaslarını etkileyen, immün aracılı kas hasarlanması ile giden kronik ve otoimmün bir grup hastalıktır. En yaygın tipler polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM), nekrotizan otoimmün miyopati ve sporadik inklüzyon cisimcikli miyozittir (İCM). İİM’ler kas tutulumu dışında deri, eklem, akciğer, özofagus ve kalp gibi organları da etkileyebilen sistemik hastalıklardır.^[1-3] İİM’ler ile malignite arasında yakın bir ilişki vardır. İİM’li hastalarda malignite riski ve sıklığı farklı çalışmalarda farklı oranlarda raporlanmıştır. DM veya PM seyrinde de malignite sıklığı değişmektedir. Son yapılan bir derlemeye göre her iki miyozit varlığında da artmış kanser riski varken DM’de bu risk 4,5 kat artmıştır. Malignite, İİM teşhisi öncesinde, eşzamanlı olarak veya sonrasında teşhis edilebilir. İİM ile çeşitli maligniteler ilişkilendirilmiştir.^[4,5] Son yıllarda prognoz önemli ölçüde iyileşmiş olsa da farklı kohortlar arasında prognozda da bir değişkenlik vardır. Mortalite sıklığı ve nedenleri dahil edilme kriterlerine bağlı olarak seriler arasında değişiklik gösterebilmektedir. Tanı yaşı yüksek olan, erkek olan, tanı veya tedavide gecikmesi olan, kardiyovasküler tutulumu, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) veya malignitesi olan hastalarda daha kötü bir prognoz vardır. İİM hastalarında başlıca ölüm nedenleri malignite, ciddi enfeksiyonlar ve kardiyovasküler tutulumdur.^[6-8]

Çalışmamızın amacı, İİM kohortumuzda izlenen hastalarda mortalite için prediktif faktörleri tanımlamak ve eşlik eden malignitelerin sıklığı ve tiplerini değerlendirmekti.

Gereç ve Yöntem

Hasta Seçimi

Kesitsel bir kohort çalışması olan bu çalışmada Ocak 1998-Ocak 2020 yılları arasında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları, Romatoloji Bilim Dalı’nda 1975 Bohan-Peter tanı kriterlerine göre İİM tanısı konulup takip ve tedavisi yapılan 53 hasta retrospektif olarak değerlendirildi.^[9] Çalışmaya İİM dışındaki diğer miyopatiler, 18 yaş altı tanı almış hastalar ve takip dışı kalmış hastalar alınmadı. Çalışma için Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan 28.05.2019 tarih ve 41 sayılı kararı ile etik onayı alınmıştır.

Klinik, Laboratuvar, Radyolojik ve Histopatolojik Değerlendirmeler

Hastaların takip dosyalarından ve dijital kayıtlarından klinik, laboratuvar, radyolojik ve histopatolojik parametreleri değerlendirildi. Laboratuvar parametrelerinden tanı sırasındaki ayrıntılı tam kan sayımı, C-reaktif protein (CRP), eritrosit sedimentasyon hızı (ESH), antinükleer antikor (ANA) sonuçları, hastaların ortalama takip süresi ve hastalık süreleri, İİM alt grupları, başlangıç bulgusu, en son kullandığı ilaçlar, kronik hastalık öyküsü ve süresi, tanı sırasındaki kreatin fosfokinaz (CK) ve laktat dehidrogenaz düzeyleri (LDH), hastanın takibi süresince mevcut en düşük ve en yüksek CK ve LDH değerleri, konstitüsyonel semptomlar, deri, eklem, gastrointestinal sistem, akciğer ve kalp tutulumu, kas tutulum özellikleri, elektronöromiyografi (EMG) bulguları, kas biyopsi sonuçları kaydedildi. Hastaların hastalık süresince aldığı kümülatif immünosüpresif tedaviler kaydedildi. Malignite varlığı, varsa tipi ve sonlanımı, mortalitenin varlığı, mortalite nedeni ve zamanı belirlendi.

İstatistiksel Analiz

Çalışmaya alınan değişkenlerin incelenmesinde sürekli veriler ortalama ± standart sapma şeklinde, kategorik değişkenler ise sıklık ve yüzde olarak verildi. Elde edilen bulguların istatistiksel değerlendirmesi için IBM, SPSS for Windows sürüm 20,0 kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, p<0,05 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sayısal verilerin normal dağılımlarına bakıldığında dağılımın normal dağılıma uymadığı belirlendi. Bundan dolayı non-parametrik testler kullanıldı. İkili gruplar Mann-Whitney U testi; çoklu gruplar Kruskal-Wallis testi, kategorik bağımlı ve bağımsız değişkenler ise ki-kare (χ2) testi ile analiz edildi. Mortaliteye etki eden bağımsız değişkenleri belirlemek için ilişki testlerinden sonra anlamlı olanlara çok değişkenli analiz yapıldı (Mortalite üzerine etki eden bağımsız değişkenleri saptamak için bazı verileri eksik olan hastalar analiz dışında bırakılarak 40 hastanın analizi yapılmıştır). Mortalite için ayrıca survival (Kaplan Meier) analizi uygulandı.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 53 hastanın (32 kadın, 21 erkek) yaş ortalaması 55,24±16,12 yıl, miyopati tanı yaşı ortalaması 44,45±17,62 yıl, takip süresi ortalaması 6,01±5,29 yıl, hastalık süresinin ortalaması 10,96±6,61 yıl idi. Miyozit alt gruplarının dağılımı incelendiğinde; 27 hasta (%50,9) DM, 23 hasta (%43,4) PM ve 3 hasta (%5,7) İCM idi. Hastalar klinik bulgular açısından değerlendirildiğinde ise en sık şikayet, %77,4 ile halsizlik iken kalp tutulumu %3,8, akciğer tutulumu %1,9 ve heliotrop raş %35,8 oranında görülmüştü (İİM’li hastaların demografik ve klinik bulguları Tablo 1’de verilmiştir).

Hastaların miyozit tanısı sırasındaki laboratuvar tetkiklerinin medyan değerleri; ESH 24,5 mm/saat, CRP 0,85 mg/dL, aspartat aminotransferaz 48 U/L, alanin aminotransferaz 50,5 U/L, CK 725 U/L, LDH 606 U/L, albümin 4,05 g/dL idi. Tedavinin 1. ayında CK düzeyi medyan 302 U/L, tedavinin 1. ayında LDH düzeyi medyan 564 U/L olarak bulunmuştu. ANA pozitiflik oranı %20 idi (İİM’li hastaların miyozit tanısı sırasındaki laboratuvar sonuçları Tablo 2’de verilmiştir).

Tanı sırasında kas gücü düzeyi hastaların %64,2’sinde 4/5 idi. En son takipteki kas gücü düzeyi ise; %1,9 hastada 1/5, %5,7 hastada 3/5, %22,6 hastada ise 4/5 ve %69,8 hastada ise 5/5 şeklinde bulunmuştu. EMG’de miyopati varlığı hastaların sadece %49,1’inde saptanmışken, kas biyopsisi yapılan hasta oranı %77,4 idi. Hastalar tedavileri açısından incelendiğinde ise, tanı sonrası ve takip süresince hastaların kümülatif olarak aldıkları immünosüpresif tedavilerden steroid kullanımı %98,1, azatioprin %34, metotreksat %32,1 ve mikofenolat mofetil kullanımı ise %3,7 idi. Tüm DM hasta grubunda kullanılan hidroksiklorokin oranı ise %28,3 idi.

İİM ve Malignite: Çalışma grubumuzda malignite oranı %13 idi. Malignite gelişen 7 hastanın 2’si miyozit tanısı sırasında, 3’ü öncesinde, 2’si ise miyozit tanısı sonrası malignite tanısı almıştı. Beş hasta maligniteye yönelik tedavi almışken, sadece bir hastada malignite için aile öyküsü vardı. Malignite gelişen hastaların yaşı gelişmeyenlere göre daha yüksek ve yine miyozit tanı yaşı da daha yüksekti (sırasıyla p=0,03 ve p=0,02).

Malignite gelişen İİM’li 7 hastanın 3’ü PM, 4’ü DM’li idi. İİM tanı yaşı incelendiğinde en düşük yaş 40 ve en yüksek olan hasta 81 yaşındaydı. Malignite gelişen İİM’li hastaların 6’sı erkek iken 1’i kadındı (Malignite gelişen İİM’li hastaların ayrıntılı özellikleri Tablo 3’de verilmiştir).

İİM ve Mortalite: Çalışma grubumuzda mortalite oranı da %13 idi. Buna göre hastaların 3’ü PM, 4’ü DM tipindeydi. İİM tanı yaşı ortalaması 60,71±13,86 yıl (43-81), mortalite saptandığında İİM hastalık süresi ortalaması 6,28±3,77 yıl (3 ay-9 yıl), mortalite sırasında hasta yaşı ortalaması 65,14±12,61 yıl (48-81) idi. Mortalite gelişen İİM’li hastaların 6’sı erkek iken 1’i kadındı. Mortalite saptandığında miyozit hastalık süresi en düşük 3 ay iken en yüksek 9 yıl olarak görülmüştü. Mortalite nedeni 4 hastada malignite iken 3 hastada nedeni ile ilgili bilgiye ulaşılamadı.

Mortalite Üzerine Etkili Prognostik Faktörler: İİM’li hastalarda mortalite üzerine etkili faktörlerin belirlenmesi için gerçekleştirilen analize göre cinsiyet, tanı yaşı, hastalık süresi, ESH düzeyi, CRP düzeyi ve malignite varlığına göre mortalite istatistiksel olarak farklılaşan değişkenlerdi (p<0,05). Cinsiyete göre değerlendirildiğinde mortalite erkeklerde daha fazlaydı. Mortalite görülenlerde miyozit tanı yaşı daha yüksek iken hastalık süresi mortalite varlığında daha düşük, ESH ve CRP düzeyleri ise mortalitede daha yüksekti. Mortalite gelişenlerde yine daha fazla malignite vardı. CK düzeyleri ile mortalite arasında bir ilişki yoktu Mortalite gelişen ve gelişmeyen hastalara ait demografik ve klinik bulguları Tablo 4’te verilmiştir.

İİM’li hastalarda mortalite üzerine etkili faktörler için gerçekleştirilen Cox regresyon analizi sonuçlarına göre modelde yer alan cinsiyet, hastalık süresi, tanı yaşı, ESH, CRP ve malignitenin mortaliteyi istatistiksel olarak anlamlı şekilde etkilemediği görüldü (p>0,05).

Yaşam Süresi Analizi: Miyozit çalışma grubumuzda kümülatif yaşam süresine (survival değerleri) baktığımızda; kohortumuzda 5 yıllık kümülatif sağkalım oranı %80,75 iken 10 yıllık sağkalım oranı %72,68 idi. Ortalama takip süresine göre sağkalım eğrisi Şekil 1’de verilmiştir.

İİM’li hastalarda bazı değişkenlere göre mortalite için yaptığımız 5 ve 10 yıllık survival sonuçlarına göre tanı yaşı anlamlı bir etkiye sahip değildi (p>0,05). Cinsiyet, hastalık süresi ve miyozit öncesinde malignite varlığı istatistiksel olarak anlamlı farklılığın görüldüğü değişkenlerdi (p<0,05). Cinsiyete göre ortalama sağkalım süresi erkeklerde, hastalık süresi 1-10 yıl arasında olanlarda ve miyozit öncesinde malignite varlığında daha kısa idi (İİM’li hastalarda 5 ve 10 yıllık mortalite için etkili değişkenler Tablo 5’te verilmiştir).

Tartışma

Kesitsel kohort olarak yapılan bu çalışmada, Eskişehir ve çevresinden İİM’li 53 hastaya ait demografik ve klinik özellikler, tanı ve takip sırasındaki laboratuvar bulguları değerlendirilmiştir. Ayrıca prognoz ve sağkalım üzerine etki eden faktörlerle ilgili analizler yapılmıştır.

PM ve DM en sık karşılaşılan İİM formlardır. Daha az sıklıkla İCM, malignite ile ilişkili miyopatiler veya diğer bağ dokusu hastalıklarına bağlı miyopatiler görülmektedir.^[1] Mayo Klinik çalışması PM’nin en yaygın klinik fenotip olduğunu göstermiştir.^[10] Literatürdeki farklı ülkelerden yapılan kohort çalışmalarına baktığımızda Çin’de 1986-2009 yılları arasında yapılan bir çalışmada 188 İİM’li hastanın %53,2’si DM, %21,8’i PM iken; Türkiye’den yapılan tek yayınlanmış çalışmada ise 2000-2011 yılları arasında 60 hasta değerlendirilmiştir ve bu 60 İİM’li hastanın %55’inde PM, %36,6’sında DM ve %8,3’ünde ise farklılaşmamış miyozit saptanmıştır.^[11,12] Çalışmamızda ise İİM alt gruplarının dağılımına göre Çin çalışmasına benzer şekilde en sık alt tip DM idi.

İİM’ler multisistem hastalıklardır. Kas tutulumu ana semptom olsa da kas dışı organ ve sistem tutulumları da görülür. Akciğer problemleri oldukça sıktır ve akciğer tutulumu miyozitlerin önemli bir komplikasyonudur. PM/DM’de kalp iletim defektleri görülebilir. Ek olarak hastalarda miyokardit, perikardit, aritmi ve kalp yetmezliği gibi kardiyak patolojiler de görülebilir.^[3] Çin çalışmasında İAH %48,9, kardiak tutulum %34; Meksika çalışmasında ise DM hastalarında akciğer tutulumu %17, PM hastalarında %12 sıklıkta bulunmuştur.^[11,13] Çalışmamızda hastalarda %3,8 kalp tutulumu, %1,9 akciğer tutulumu gözlendi. Bizim bulgularımızın oranı literatür verilerinden daha düşüktü. Bu farklılık hasta sayımızın göreceli azlığı veya genetik faktörlerden kaynaklı olabilir.

Malignite ile İİM’lerin yakından ilişkisi vardır. Farklı çalışmalarda ve metaanalizlere göre malignite sıklığı, malignite gelişimi üzerine etkili risk faktörleri ve malignitenin zamanlaması değişmektedir. 2020 yılında yayınlanan 1072 hastanın dahil edildiği Kore’de yapılan bir çalışmada malignite sıklığı %20,9 olarak bulunmuştur.^[4] Çin çalışmasında İİM’li hastalarda malignite sıklığı %5,9 olarak saptanmışken malignitelerin çoğu (%90,9) DM ile ilişkiliydi.^[11] Türkiye’deki diğer bir çalışmada ise malignite sıklığı %8,3, İspanya’daki kohortta ise %15, Norveç kohortunda ise %15 iken çalışmamızda, İİM’li hastaların %13’ünde malignite tespit edildi.^[8,12,14] Kohortlarda değişmek üzere hastalarda hemen hemen tüm maligniteler gelişebilir. Çalışmamızda görülen maligniteler nazofarenks kanseri, kolon kanseri, küçük hücre dışı akciğer kanseri, meme kanseri ve pankreas kanseri tipinde idi. Malignite zamanlaması da önemlidir. Malignite İİM tanısı öncesi, sırasında veya sonrasında saptanabilmektedir. 2020 yılında Kore’de yapılan çalışmaya göre, genellikle İİM tanısından 1 yıl önce veya tanıdan 1 yıl sonra malignite gelişmektedir. Hatta İİM tanısından 3 yıl önce veya 3 yıl sonra malignite tanısı alan (kanser ilişkili miyozit) ile diğer grup arasında, gelişen malignite türlerinde de farklılıklar saptanmıştır.^[4] İspanya kohortunda gözlenen 70 (%15) maligniteden 26’sı (%38) İİM tanısının 1. yılı içinde, 38’i (%56) 3 yıl içinde, 48’i (%71) 5 yıl içinde ve 54’ü (%80) 10 yıl içinde teşhis edilmiştir.^[8] Çalışmamızda 2 hastaya İİM tanısından 5 ve 15 yıl sonra, diğer 5 hastaya ise literatüre benzer şekilde İİM tanısından kısa süre önce veya tanının 1. yılında malignite tanısı konmuştu.

Çok sayıda epidemiyolojik çalışma, İİM ile mortalite arasında pozitif bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Miyozit hastalarında sağkalım zamanla iyileşmiş olsa da, çalışmalar ölüm oranının genel popülasyondan 2 ila 3 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir. Malignite, kardiyak tutulum, akciğer komplikasyonları ve enfeksiyonlar en yaygın ölüm nedenleri olarak gösterilmektedir.^[15] Çin kohortunda mortalite oranı PM için %11,9 ve DM için %20 saptanmıştır. Hastalığa bağlı ölümler tüm hastaların %17’sinde meydana gelmiştir. Mortalite için bağımsız prediktörler hastalık başlangıç yaşı (ileri yaş) ve malignite varlığı olmuştur.^[11] 2013 yılında Kore’de yapılan diğer bir çalışmada ise ileri tanı yaşı, malignite varlığı, hızlı İAH ve minimal CK yüksekliği ölüm için bağımsız risk faktörleri olarak saptanmıştır.^[7] Türkiye’deki diğer kohortta ortalama takip süresi 37 (2-135) ay iken mortalite oranı %10 idi. Bu çalışmada en sık ölüm nedenleri miyokard enfarktüsü, septik şok ve malignite idi.^[12] Çalışma grubunda mortalite oranımız da %13 idi. Literatürdeki çalışmalara paralel olarak mortalite gelişen hastaların çoğu erkek idi. Mortalite saptandığında miyozit hastalık süresi en düşük 3 ay iken en yüksek 9 yıl olarak saptanmıştı. Literatürde İİM ve malignitesi olan hastaların sağkalımı, sadece İİM’li hastalara göre daha kısadır ve olguların çoğunda mortalite malignitenin kendisiyle ilişkilidir. Çalışmamızda da benzer şekilde ölümlerin çoğunun nedeni malignite idi. Norveç kohortunda tek değişkenli analizde mortalite üzerine etkili faktörlerin tanı yaşı ve malignite olduğu gösterilmiştir.^[14] Benzer şekilde İİM’li hastalarda mortalite üzerine etkili faktörlerin belirlenmesi için yaptığımız tek değişkenli analizde; mortalite olan ve olmayan grupları karşılaştırdığımızda cinsiyet, tanı yaşı, hastalık süresi, ESH düzeyi, CRP düzeyi ve malignite varlığı parametrelerinde anlamlı farklılıklar saptadık. Erkek cinsiyet, miyozit tanı yaşının daha yüksek, hastalık süresinin daha kısa, ESH ve CRP düzeylerinin yüksek ve maligniteye sahip olması durumlarını mortaliteyi artıran faktörler olarak bulduk. CK aktivitesi ile mortalite arasında bir ilişki saptamadık.

Son yıllarda İİM hastalarında prognoz önemli ölçüde iyileşmiş olsa da farklı kohortlar arasında prognozda da bir değişkenlik vardır. Çin kohortunda kümülatif sağkalım 1, 5, 10, 15 ve 20 yıl için sırasıyla %93,6, %88,7, 81, %73,6 ve %65,6 idi.^[11] İspanya kohortunda ise 2, 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %92, %87 ve %77 idi.^[8] Türkiye’deki diğer kohortta ise 5 yıllık sağkalım oranı %76,9 ve 10 yıllık sağkalım oranı %40 idi.^[12] Çalışmamızda ise kümülatif sağkalım süresi incelendiğinde, 5 yıllık kümülatif sağkalım oranı literatüre benzer şekilde %80,75ve 10 yıllık sağkalım oranı ise %72,68 olarak bulundu. Bazı değişkenlere göre İİM’li hastalarda mortalite için 5 ve 10 yıllık survival sonuçlarına göre, cinsiyet, hastalık süresi ve miyozit öncesinde malignite varlığı istatistiksel olarak anlamlı farklılığın görüldüğü değişkenlerdi. Cinsiyete göre ortalama sağ kalım süresi erkeklerde, hastalık süresi 1-10 yıl arasında ve miyozit öncesinde malignite varlığında daha kısa idi.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en önemli sınırlılığı retrospektif bir çalışma olmasıydı. Diğer bir sınırlılığı ise ne kadar nadir bir hastalık da olsa hasta sayısının göreceli az olmasıydı.

Sonuç

İİM’li hastalarımızda mortalite ve malignite sıklığı genel olarak literatüre benzer şekilde idi. Beklenen yaşam süresi ve mortalite üzerine etkili en önemli faktörler ileri tanı yaşı ve malignite varlığı idi. İİM seyrinde mortalite riskinin arttığı iyi bilinse de erkek, ileri yaşlı veya malignitesi olan İİM’li hastalar mortalite riski açısından dikkatle takip edilmelidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan 28.05.2019 tarih ve 41 sayılı kararı ile etik onayı alınmıştır.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: D.Ü.C., C.K., Konsept: G.A., D.Ü.C., Dizayn: G.A., D.Ü.C., C.K., Veri Toplama veya İşleme: G.A., D.Ü.C., Analiz veya Yorumlama: G.A., D.Ü.C., C.K., Literatür Arama: D.Ü.C., C.K., Yazan: G.A., D.Ü.C., C.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.