Giriş

Ankilozan spondilit (AS) sakroiliak ve aksiyal eklem enflamasyonu ile karakterize kronik enflamatuvar bir hastalıktır. Erkeklerde 2-3 kat daha sık görülür ve prevelansı %0,2 ile %1,2 arasındadır.^[1] AS’de anterior üveit, aortik kök enflamasyonu, apikal akciğer fibrozisi gibi ekstra-artiküler bulgular, kontrol edilemeyen enflamasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkabilmektedir.^[2] AS ile ilişkili böbrek etkilenimleri arasında, glomerülonefrit, immünoglobulin (Ig) A nefropatisi, mikroskobik veya makroskobik hematüri ve amiloidoz olup sıklıkları %10 ile %35 arasında değişmektedir.^[2] AS’de bağırsak tutulumu en sık görülen ekstra-artiküler bulgulardan biridir. Klinik olarak belirgin enflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH), AS hastalarının %6-14’ünde, sessiz mikroskobik bağırsak enflamasyonu ise AS hastalarının yaklaşık %60’ında bulunmaktadır. Dışkı kalprotektin düzeyi bağırsak enflamasyonunun dolaylı bir göstergesidir.^[3] Sitozolik bir protein olup nötrofil aktivasyonu sırasında serbestleşir. Bağırsakta nötrofiller dışında monosit ve makrofajlarda da bulunur ve dışkıda stabil bir konumda kalabilir.^[3] Artmış düzeyi bağırsak lümenine nötrofil infiltrasyonunu gösterir. İBH ile irritabl bağırsak sendromu ve diğer fonksiyonel karın ağrıları arasındaki ayırıcı tanıda önemli bir laboratuvar testidir.^[4] Spondilartropatiler ile bağırsak enflamasyonunun ilişkili olduğu öteden beri bilinmektedir.^[5] AS/spondilartropatili hastalarda artmış dışkı kalprotektin düzeyinin gastrointestinal yakınmalardan bağımsız olarak, hastalık aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.^[6] İBH’nin seyrinde görülen ekstraintestinal bulgulardan birisi ürolitiyazisdir.^[7] Son zamanlarda yapılan çalışmalarda,  AS’li hastalarda da artmış bir böbrek taş oluşumunun varlığı gösterilmiştir.^[8,9] İBH seyrinde de sık böbrek taşı oluştuğunu ve AS hastalarında da semptomatik veya sessiz bağırsak enflamasyonunun sık olmasını göz önünde bulundurduğumuzda, AS hastalarında böbrek taş varlığı ile bağırsak enflamasyonu arasında bir ilişki olup olmadığını araştırmak anlamlı olacaktır. Biz buradan hareketle AS hastalarındaki artmış böbrek taşı sıklığının bağırsak enflamasyonu ile ilişkisi olup olmadığını değerlendirmek istedik.

Gereç ve Yöntem

Hasta Seçimi

Bu çalışma olgu kontrollü bir çalışmadır. Çalışma Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı’nda, ürolitiyazisi olanlar ve ürolitiyazis öyküsü olmayan ve ultrasonografi (USG) ile taş varlığı gösterilmeyen ardışık AS hastaları alınacak şekilde planlandı. Bölümümüzde daha önce AS’de böbrek taşı oluşumu ile ilgili daha önce yaptığımız çalışmamızda^[10] saptadığımız ve arşivimizde kayıtlı olan 30 hasta telefon ile ya da kontrol viziti sırasında doğrudan çalışmaya davet edildiler. İki hasta şehir dışında olmasını gerekçe göstererek, 4 hasta ise çalışmaya katılmak istemedikleri için çalışmaya alınmadılar. Çalışma sırasında 2 yeni böbrek taşı olan AS hastasının belirlenmesi ve çalışmaya katılmalarıyla taş pozitif hasta grubunu oluşturduk. Çalışmaya alınacak hasta sayısı için, tip 1 hata (α) 0,05 olarak kabul edildi. Çalışma gücü (1-β)=0,80; total örneklem büyüklüğü 77 olarak bulundu.

AS tanısı için Modifiye New York AS sınıflandırma ölçütleri dikkate alındı.^[11] Çalışmaya katılmak istemeyen hastalar, kolonoskopi yapılmasını engelleyecek hastalıkları olan (kalp, akciğer), oral antikoagülan alan hastalar, bağırsak enflamasyonunu baskılaması nedeniyle infliksimab ve adalimumab kullanan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Kalprotektin düzeyine bakılmadan önce ve kolonoskopi yapılmadan önce, hastaların en az 6 hafta steroid veya non-steroid antienflamatuvar ilaç (NSAİİ) almamaları koşulu arandı. Bu çalışma için Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul 31/01/2018 gün ve 80558721/74 sayılı kararıyla onay alındı. Tüm hastalardan bilgilendirilmiş yazılı onam alındı.

Klinik, Laboratuvar ve Radyolojik Değerlendirme

Hastalık aktivitesi için Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite indeksi (BASDAI) kullanıldı.^[12] Akut faz yanıtının değerlendirilmesi amacıyla eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) çalışıldı. Bağırsak enflamasyon belirteci olarak bütün hastalarda dışkı kalprotektin düzeyi çalışıldı. Dışkıda kalprotektin değerlendirimi Calfast XT (Eurospital, Trieste, İtalya) kitleri kullanılarak immünokromojenik yöntemle çalışıldı. Bağırsak enflamasyonunun varlığı, kalprotektin düzeyi 70 µg/g ve üzerinde olan hastalara kolonoskopi yapılarak değerlendirildi. Böbrek taşı varlığının gösterilmesi amacıyla böbrek USG’si yapıldı. Bunun için görüntülemeler deneyimli tek radyolog (NAD) tarafından gerçekleştirildi. Böbrek USG’si Toshiba Aplio 500 (Japonya) renkli Doppler USG cihazı ile yapıldı. Aktif renal taşı olanlarla taş düşürme öyküsü olan hastalar renal taşı olan AS hastaları grubuna dahil edildi.

İstatistiksel Analiz

Çalışmaya alınan değişkenlerin incelenmesinde sürekli veriler ortalama ± standart sapma şeklinde, kategorik değişkenler ise sıklık ve yüzde olarak verildi. Elde edilen bulguların istatistiksel değerlendirmesi SPSS 18.0 ve SigmaStat 3.5 paket programları kullanılarak yapıldı. İkili gruplar Mann-Whitney U testi, kategorik bağımlı ve bağımsız değişkenler ise ki-kare testi ile analiz edildi. %95’lik güven aralığında, p<0,05 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Demografik Veriler

Çalışmaya 26 ürolitiyazisi (Üro) + hasta, 64 tane Üro - AS hastası alındı. Üro + olan hastaların 22’si erkek, 4’ü kadındı. Üro - hasta grubunda ise 35 erkek, 29 kadın hasta vardı. Araştırmaya katılanların yaş ortalaması 43±10,9 yıl; tanı yaşı ortalaması 33,2±10,4 yıl; tanıda gecikme 6,29±5,24 yıldı.

Üro + AS Hastalarının Taş ile İlgili Özellikleri

Yirmi altı Üro + hastanın 17 (%65) tanesinde taş güncel olarak USG ile belirlendi. Dokuz hastada ise (%35) taş düşürme öyküsü vardı. Tüm hastaları dikkate aldığımızda 7 hasta 1 kez, 11 hasta birden fazla taş düşürme öyküsüne sahipti.

Üro (+) ve Üro (-) AS Hastalarının Klinik ve Laboratuvar Bulgularının Karşılaştırılması

Üro + hastalar ile Üro - AS hastaları arasında yaş (43,9±11,5; 41,5±9,18), tanı yaşları (35,23±9,87;28,50±10,43), tanıda gecikme (5,77±4,70; 8,00±6,69), BASDAİ değerleri 2,98±1,81; 2,81±1,81) ve CRP düzeyleri bakımından (7,3±8; 3,7±4,67 mg/L) istatistiksel bir farklılık gözlenmemiştir (p>0,05). Ancak Üro - hastalarda hem tanı yaşının hem de ESH’nin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (p<0,05). Her iki grupta karın ağrısı ve ishal sıklığı açısından bir farklılık bulunmadı.

Bağırsak enflamasyonunun göstergesi olarak kabul ettiğimiz kalprotektin, Üro + 3 hastada, Üro - 9 hastada eşik değer olan >70 µg/g üzerinde saptandı. Bu istatistiksel anlamlılıkta bir farklılık yaratmadı. Yapılan korelasyon analizinde; ürolitiyazis varlığı durumu ile kalprotektin düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olmadığı tespit edildi (p>0,05).

Kolonoskopi ve Histolojik Değerlendirmenin Sonuçları

Kalprotektin düzeyi eşik değerin üzerinde olan 12 hastaya kolonoskopik inceleme ve kolonoskopik biyopsi yapıldı. Bu hastaların ikisinde ileumda ülserler saptanırken diğer hastalarda kolon mukozasında birden fazla ülser saptandı. Sadece Üro - grubundaki 5 hastada histolojik olarak enflamasyon bulgularına rastlandı. Bu histolojik bulgular, kronik kolit, lenfoid hiperplazi, konjesyon ve ödem şeklinde rapor edildi. Üro + grup hastalarından üçünde de anlamlı bir biyopsi sonucu elde edilemedi (Böbrek taşı olan ve olmayan AS hastalarının klinik ve laboratuvar özelliklerinin karşılaştırılması Tablo 1’de verilmiştir).

Tartışma

Çalışmamız, bağırsak enflamasyonu ile böbrek taşı arasındaki ilişkiyi değerlendiren ilk çalışma örneğidir. Daha önce yayınladığımız hipotetik bir derlemede,^[13] AS seyrinde sık görülen renal taş oluşumunun olası nedenlerini, kemikler üzerinde immobilizasyon ve enflamatuvar sitokinlerin yaptığı rezorpsiyon artışına bağlı gelişen hiperkalsemi ve hiperkalsiüri yanında, bağırsaktaki enflamasyon sonucu ortaya çıkan hiperoksalüri ile ilişkili olabileceğini dile getirmiştik. Bilindiği gibi Crohn hastalarının %10,5’inde böbrek taşı oluşur ve bunların çoğu da oksalat taşları şeklindedir.^[14] Bağırsak enflamasyonu sırasında emilemeyen kalsiyumun bağırsak lümenindeki lipidler ile saponifikasyon oluşturması, oksalatın kalsiyuma bağlanamamasına ve lümen içinde serbest kalan oksalatın emiliminin artmasına yol açar. Yapılan çalışmalarda AS hastalarında oluşan taşın da oksalat taşları olduğu rapor edilmiştir.^[7] Bu açıdan AS hastalarında görülen artmış taş oluşum mekanizması İBH seyrinde gelişen taş oluşum mekanizmasına benzerlik gösterebilir. Kalprotektin bağırsak enflamasyonunun iyi bir göstergesidir. AS ve spondilartropati hastalarında kalprotektin ile ilgili çalışmalar son yıllarda artmaktadır. Bağırsak enflamasyonu ile spondilartropati seyri arasında da pozitif bir ilişki bulunmaktadır. Turina ve ark.^[15] serum kalprotektin düzeyini aksiyel spondilartropatilerde radyolojik ilerlemenin bağımsız bir değişkeni olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bunun yanında Matzkies ve ark.^[16] da AS hastalarında dışkı kalprotektin düzeyinin intestinal enflamasyonun bir göstergesi olabileceğini göstermişlerdir.^[16] Bu çalışmada eşik değer, kalprotektin kitini üreten firmanın önerisi doğrultusunda 50 µg/g üstü kabul edilmiş ve hastalarda böbrek taşı olup olmadığını dikkate almamışlardır. AS hastalarının %41’inde kalprotektin yüksek saptanmış ancak bizim gibi kolonoskopik inceleme yapılmamıştı. Simioni ve ark.^[17] ise kolonoskopi yaptıkları hastaların %33,3’ünde makroskopik enflamasyon işaretlerini saptamışlar ve bu hastaların tümünde de dışkı kalprotektini yüksek bulmuşlardır. Ancak hastalık aktivasyonu ve fonksiyonel eksiklikle dışkı kalprotektin arasında bir ilişki gösterememişlerdir. Çalışmamızda kalprotektinin eşik değerini aşan hasta oranı, Üro+ hastalarda %11,5, Üro - hastalarda ise %15,6 olarak bulunmuştur. Üro + grubunda kolonoskopi ve kolonoskopik biyopsi yapılan hastalarımızda bağırsak enflamasyonunu düşündürecek anlamlı bulgular saptanmamıştır. Ancak istatistiksel bir anlamlılıkta olmasa da, Üro - 9 hastanın 5 tanesinde bağırsak enflamasyon bulgularına rastlanmıştır. Histolojik değerlendirme sonucuna göre kronik kolit, lenfoid agregasyon, konjesyon ve ödem şeklinde bulgulara rastlanmıştır. Böbrek taşı olan hastalarda bağırsak enflamasyonunun daha baskın olabileceğini ileri süren varsayımımızı doğrulayamamamızın çeşitli nedenleri olabilir. 1-Hasta sayımızın az olması, 2- Hastalıkların zaman zaman alevlenme ve iyileşme göstermeleri kesitsel değerlendirmelerde, neden sonuç ilişkisinin kurulmasını zorlaştırabilir. 3-Üro - olarak değerlendirdiğimiz hastalarda böbrek taş varlığı böbrek USG ile yapılmıştı. Bu değerlendirme sırasında sessiz küçük bir taşın atlanma olasılığı da 2 ayrı türdeş grup oluşturamamamıza yol açmış olabilir. Böbrek taşını belirlemede USG, duyarlılığı iyi olan bir görüntüleme aracıdır. Duyarlılığı %84, özgüllüğü %53 dolaylarındadır. Düşük doz BT ise %95 ve %97 duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir.^[18] Ancak USG’nin, 3 mm’den daha küçük taşları gösterme gücü azalmaktadır.^[18] 4-NSAİ ilaçlar kalprotektin düzeyini değiştirebilmektedirler. İlacın kesilmesi kalprotektin düzeyinde azalmaya yol açabilmektedir. Hastalara kesmeleri gerektiğini söylememize rağmen bu kurala uyup uymadıklarını tam kontrol edemememiz sonuçları etkilemiş olabilir. Ancak enflamasyon pozitif, taş negatif hastalarda ileride taş gelişmeyeceği anlamına gelmez. Ya da taş pozitif, enflamasyon negatif hastalarda, bağırsak enflamasyonunun ancak kesitsel olarak olmayabileceği olasılığını da akla getirmektedir. Bu, enflamatuvar romatizmal hastalıkların alevlenme iyileşme periyodları ile seyretme modeline de uygunluk gösterebilir ve bu nedenle enflamasyon bulgularına çalışmamızın kesitsel özelliği nedeniyle rastlamamış olabiliriz.

Sonuç

Bağırsak enflamasyonunun göstergesi olması yanında, aksiyel spondilartropatilerde, radyolojik ilerlemenin de bir göstergesi olabilen kalprotektin ile böbrek taşı oluşumu arasında bir ilişki gösteremedik. Bu sonuçlar, varsayımımızın tersine renal taş oluşumu ile bağırsak enflamasyonu arasında bir ilişki olmayabileceğini telkin etse de yukarıda özetlediğimiz metodolojik sorunlar ana sebep olabilir. Bu nedenle çok daha fazla hasta sayısıyla, bağırsak mikro-çevre üzerinde rolü olabilecek değişkenleri olabildiğince dışlayarak yapılacak seri kalprotektin ölçüm çalışmaları bu konuda çok daha sağlıklı sonuçlar verecektir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul 31/01/2018 gün ve 80558721/74 sayılı kararıyla onay alındı.

Hasta Onayı: Tüm hastalardan bilgilendirilmiş yazılı onam alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: T.T., N.A.D., Konsept: H.D., D.Ü.C., C.K., Dizayn: D.Ü.C., C.K., Veri Toplama veya İşleme: H.D., Analiz veya Yorumlama: H.D., Z.K.K., Ş.S.D., D.Ü.C., C.K., Literatür Arama: H.D., C.K., Yazan: H.D., T.T., N.A.D., Z.K.K., Ş.S.D., D.Ü.C., C.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projesi (BAP) tarafından desteklenmiştir desteklenmiştir (Proje kodu: 201811D24).