Orijinal Araştırma

Hastalığı kontrol altında olan ailevi Akdeniz ateşi hastalarında düşük doz kolşisin kullanımı

10.4274/raed.galenos.2020.69885

  • Sogol Sadri
  • Emine Aşçı
  • Gamze Ergün
  • Ozan Cemal İçaçan
  • Selda Çelik
  • Cemal Bes
  • Nilüfer Alpay Kanıtez

Gönderim Tarihi: 24.05.2020 Kabul Tarihi: 05.08.2020 j Turk Soc Rheumatol 2020;12(2):30-34

Amaç:

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) hastalığında tedavisinde önerilen kolşisin başlangıç dozu yetişkinlerde 1-1,5 mg/gündür. Bu çalışmanın amacı kolşisin dozlarını azaltan hafif ya da hastalığı kontrol altında olan AAA hastalarının belirlenmesidir.

Yöntem:

Kliniğimize başvuran AAA hastalarında hastalık şiddetini belirlemek için ‘international severity scoring system for familial Mediterranean fever’ (ISSF) puanı hesaplandı. ISSF skoru ≤2 olan hastalar, düşük doz (ortalama günlük kolşisin dozu <1,5 mg) ve standart doz (≥1,5 mg/gün) kolşisin tedavisi alanlar olmak üzere iki gruba ayrıldı.

Bulgular:

Çalışmaya 76’sı kadın (%67) ve 38’i erkek (%33) toplam 114 AAA hastası dahil edildi. Hastaların 58 (%51) tanesinin almakta olduğu ortalama kolşisin dozunun düşük doz (<1,5 mg/gün) olduğu belirlendi. Düşük doz kolşisin grubunda subklinik enflamasyonu olan hasta oranı istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksekti (sırasıyla %34 ve %16, p=0,031).

Sonuç:

Gerçek hayatta önemli oranda AAA hastası, aldıkları kolşisin dozunu azaltmaktadır. Kolşisin dozunu azaltan grupta subklinik enflamasyon oranı daha yüksektir. Amiloidoz riski bakımından uzun dönem takip sonuçlarına ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, düşük doz kolşisin, subklinik enflamasyon

Giriş

Ailevi Akdeniz ateşi (AAA), ateş ile birlikte poliserözit atakları ile karakterize otozomal resesif geçişli, en sık görülen otoenflamatuvar hastalıktır. Kolşisin tedavisi atakların süresini, sıklığını ve şiddetini azaltır. Ayrıca düzenli ve etkin dozda kullanılırsa amiloidoz gelişimini önler.[1] Standart kullanım dozu 1,5-2 mg/gündür. Ancak en uygun dozun ne olduğu ve tedavi süresi konusunda standart bir kılavuz yoktur. Kolşisin tedavisi için European League Against Rheumatism (EULAR) tavsiyelerinde, en az beş yıldır atak geçirmemiş, akut faz göstergeleri normal hastalarda kolşisin tedavi dozunun azaltılabileceği belirtilmektedir.[2] Ancak klinik pratikte etkin dozda kolşisinin ömür boyu kullanılması gerektiği görüşü halen hakimdir. Diğer taraftan gerçek hayatta hastaların, doktor tavsiyesi olmasa da, atakların gerilemesi ile birlikte kolşisin tedavilerini azalttıkları gözlemlenmektedir.

Bu çalışmanın amacı, hastalığı kontrol altında olan AAA hastalarının almakta oldukları kolşisin dozlarının ve buna göre klinik özelliklerinin belirlenmesidir.


Gereç ve Yöntem

Sağlık Bilimleri Üniversitesi Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniğine Nisan 2016-Nisan 2017 tarihleri arasında rutin kontrolleri için başvuran ya da sevk edilen AAA hastaları değerlendirmeye alındı. Demografik, klinik, laboratuvar ve tedavi verileri hasta dosyalarından elde edildi. 2017-04-27 numarası ile yerel etik kuruldan onay alındı. Çalışmaya alındıkları poliklinik viziti sırasında her hasta yıllık atak sayısı ile kolşisin dozu ve süresi bakımından önceden hazırlanmış form ile ayrıntılı olarak sorgulandı ve hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı. Hastalık şiddetini belirlemek için ‘international severity scoring system for familial Mediterranean fever’ (ISSF) puanı Tablo 1’deki gibi hesaplandı.[3] Subklinik enflamasyon göstergesi olarak atak dışı dönemde tespit edilmiş C-reaktif protein (CRP) >0,8 mg/dL ve/veya serum amyloid A (SAA) >1 mg/dL düzeyi kullanıldı.[4] Çalışmamıza 18-65 yaş arasında olan, Tel Hashomer kriterlerini karşılayan, ISSF skoru ≤2 olan ve en az iki yıldır kolşisin dozu değişmemiş hastalar dahil edildi.[5]

Çalışma vizitinden 1 aydan kısa süre önce atak geçirmiş olan, ISSF skoru >2 olan, 3 yıldan kısa süre içerisinde kolşisin tedavi dozunu değiştiren, amiloidoz gelişmiş, başka bir kronik hastalığı ya da otoimmün hastalığı olan ya da kolşisin dışında düzenli ilaç kullanan hastalar çalışma dışında bırakıldı.

Çalışmaya dahil edilen hastalar, düşük doz (ortalama günlük kolşisin dozu <1,5 mg) ve standart doz ≥1,5 mg/gün kolşisin tedavisi alanlar olmak üzere iki gruba ayrıldı.


İstatistiksel Analiz

Toplanan veriler bilgisayara kaydedilerek “IBM SPSS Statistics 23.0” programı ile analiz edildi. İki bağımsız grup arasında sayısal değişkenler arası farkı analiz etmek için Independent t-test ve Mann-Withney U test, kategorik değişkenlerin analizi için ki-kare testi uygulandı. İstatistiksel olarak anlamlı sonuç tanımı için p<0,05 şartı arandı.


Bulgular

Toplam 273 AAA hastası bu çalışma için değerlendirildi. Hastalardan 13’ü çalışma viziti sırasında ya da son 1 ay içerisinde atak geçirdiği için, 74’ü ISSF skoru >2 olduğu için, 40’ı kolşisin tedavisini aynı dozda henüz iki yıla tamamlamadığı için, 20’si beraberinde biyolojik ya da standart hastalık modifiye edici ilaç tedavisi aldığı için, 12’si ise amiloidoz veya organ yetmezliği olduğu için çalışma dışında bırakıldı.

Geriye kalan 76’sı kadın (%67) ve 38’i erkek (%33) toplam 114 hastanın yaş ortalaması 33,4±11,4 idi. Ortalama hastalık süresi 18,8±11,3 yıl bulundu. Hastaların 58’inin (%51) almakta olduğu ortalama kolşisin dozunun düşük doz (<1,5 mg/gün) olduğu belirlendi. Düşük doz kolşisin alan grup içerisinde hastaların sadece 5 tanesinin aldığı günlük kolşisin dozu 0,5 mg idi. Kolşisini tamamen bırakmış hastaya rastlanmadı.

Düşük doz ve standart doz kolşisin alan gruplar arasında klinik ve laboratuvar özelliklerinin dağılımı Tablo 2’de görülmektedir. İki grup arasında kadın-erkek oranlarının, yaş ortalamaları, yıllık atak sayısı, hastalık ve tanı süresi ile atak özelliklerinin benzer olduğu saptandı. Ortanca eritrosit sedimentasyon hızı, CRP ve SAA değerleri düşük doz kolşisin alan grupta sayısal olarak yüksekti, fakat aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Buna karşın subklinik enflamasyon görülme oranı düşük doz kolşisin alan grupta standart doz kolşisin alan gruba göre anlamlı olarak yüksekti (sırasıyla %34 ve %15, p=0,031). Düşük doz kolşisin alan grupta hastaların 40 tanesinde, standart doz kolşisin alan grupta ise 37 hastada genetik test yapılmıştı. M694V mutasyonu her iki grupta da en sık karşılaşılan mutasyondu [düşük doz grubunda 21/40 (%53), standart doz grubunda 30/37 (%81)].


Tartışma

Kadın hakimiyetinde olan hasta grubumuzda hastalık ve tanı süreleri ülkemizin literatür verileri ile benzer gözükmektedir.[6,7] Çalışmamıza hastalığı kontrol altında olan ve hafif aktiviteli hastalar dahil edilmiş olup, kadın oranının yüksek olması, kadınların uzun dönem tedaviye uyumlarının yüksek olduğunu veya hastalığın erkeklerdekinden daha hafif seyrettiğini düşündürebilir.

Daha önce yapılan çalışmalarda artrit, plörit ve erizipel benzeri eritem ile seyreden atakları olan hastaların daha şiddetli hastalığa sahip olduğu bildirilmiştir.[8] Yine Ben-Zvi ve ark.’nın[9] yaptığı bir çalışmada kolşisin almadan remisyonda olan hastalar ve kolşisin tedavisi altındaki hastalar kıyaslanmış, remisyonda olan hasta grubunda artrit, plörit, erizipel benzeri döküntü istatiksel olarak anlamlı düşük saptanmıştır. Çalışmamızda kolşisin dozuna göre ayrılan subgruplar arasında klinik bulgular açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Yani artrit, plörit ya da erizipel benzeri atakları yaşayan AAA hastalarının da kolşisin dozunu azaltabildiği görülmektedir. Literatürde M694V mutasyonunun yüksek doz kolşisin ihtiyacı, ciddi seyir ve yüksek oranda amiloidoz gelişimi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[10,11] Çalışmamızda düşük doz kolşisin alan grupta da M694V mutasyon taşıyıcılarının saptanması M694V mutasyonunun mutlak şiddetli seyir anlamı taşımadığını düşündürebilir.

Güncel kılavuzlarda tavsiye edilen kolşisin başlangıç dozu ≥1,5 mg/gün olup, hastalığı kontrol altına almak için çocuk ve adölesanlarda 2 mg/gün, erişkinlerde de 3 mg/güne kadar artırılması önerilmektedir. Bütün hastalarda aynı dozda öneri yapılmasının uzmanlar açısından kolay uygulanabilir yaklaşım olduğu aşikardır, fakat bu yaklaşım gereksiz yan etki riski ve hasta uyumsuzluğunu da beraberinde getirebilir. La Regina ve ark.’nın[12] yaptığı çok merkezli bir çalışmada AAA ile ilgilenen uzmanların kolşisin kullanım eğilimleri incelenmiş ve uzmanların sadece %68,6’sının 1-1,5 mg/gün optimal doz olarak uyguladığını göstermiştir.

EULAR tavsiyelerinde de uzun süreli stabil hastalığa sahip olup akut faz reaktanları yüksekliği gözlenmeyen hastalarda kolşisin dozunun yakın takip ile kademeli olarak azaltılabileceği belirtilmektedir.[2] Bu tavsiye ülkemizde tartışmalara yol açmıştır. AAA konusunda tecrübeli hekimlerin bir bölümü hastalık remisyonda olsa dahi kolşisin dozunun azaltılmasını uygun bulmamaktadır. Bizim çalışmamızda kolşisin tedavisi almadan remisyonda olan hasta tespit edilmemiştir. Fakat düşük doz kolşisin ile en azından hafif hastalığa sahip hastaların gerçek hayatta azımsanamayacak oranda var olduğu anlaşılmaktadır. Ancak bu grupta subklinik enflamasyon daha sık bulunmuştur. Uzun dönemde amiloidoz riski bakımından risk teşkil ediyor gibi görünmektedir.


Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en büyük kısıtlayıcı unsuru hasta sayısının az olmasıdır. İlaç uyumuna ait bilginin geçmişe dönük hasta sorgulamasından elde edilmiş olması diğer bir kısıtlayıcıdır. MEFV gen mutasyonunun az sayıda hastada bakılabilmiş olması da gen mutasyon taşıyıcılığı sonuçlarımızın gücünü azaltmaktadır.


Sonuç

Sonuç olarak, romatologlar hastalığı kontrol altında olan AAA hastalarında kolşisin dozunun azaltılması konusunu tartışırken, gerçek hayatta önemli bir grup hasta zaten kolşisin dozunu kendiliğinden azaltmaktadır. Ancak bu hastalarda subklinik enflamasyonun varlığı amiloidoz riski bakımından olumsuz bir göstergedir. Amiloidoz riski gözetilerek kolşisin dozunun azaltılabileceği hasta gruplarının belirlenmesi için, prospektif planlanmış ve uzun takip süreli çalışma sonuçlarına ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: 2017-04-27 numarası ile Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi yerel etik kuruldan onay alınmıştır.

Hasta Onayı: Hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: N.A.K., Dizayn: N.A.K., Veri Toplama veya İşleme: S.S., E.A., G.E., O.C.İ., S.Ç., C.B., Analiz veya Yorumlama: O.C.İ., S.Ç., C.B., N.A.K., Literatür Arama: S.S., E.A., N.A.K., Yazan: S.S., N.A.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.


Resimler

  1. Toplak N, Frenkel J, Ozen S, et al. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO), Eurotraps and Eurofever Projects. An international registry on autoinflammatory diseases: the Eurofever experience. Ann Rheum Dis 2012;71:1177-82.
  2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. Eular recommendations for the management of familia Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2016;75:644-51.
  3. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40:1879-85.
  4. Stankovic Stojanovic K, Hentgen V, et al. Concordance between CRP and SAA in familial Mediterranean fever during attack-free period: A study of 218 patients. Clin Biochem 2017;50:206-9.
  5. Demirkaya E, Acikel C, Hashkes, et al. FMF Arthritis Vasculitis and Orphan disease Resarch in pediatric rheumatology (FAVOR). Development and initial validation of international severity sc oring system for familial Mediterranean fever (ISSF). Ann Rheum Dis 2016;75:1051-6.
  6. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Turkish FMF Study Group. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005;84:1-11.
  7. Üreten K, Gönülalan G, Akbal E, et al. Demographic, clinical and mutational characteristics of Turkish familial Mediterranean fever patients: results of a single center in Central Anatolia. Rheumatol Int 2010;30:911-5.
  8. Mor A, Shinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 2005;35:57-64.
  9. Ben-Zvi I, Krichely-Vachdi T, Feld O, Lidar M, Kivity S, Livneh A. Colchicine-free remission in familial Mediterranean fever: featuring a unique subset of the disease-a case control study. Orphanet J Rare Dis 2014;9:9-3.
  10. Gershoni-Baruch R, Brik R, Zacks N, Shinawi M, Lidar M, Livaneh A. The contribution of genotypes at the MEFV and SAA1 loci to amyloidosis and disease severity in patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 2003;48:1149-55.
  11. Knieper AM, Klotsche J, Lainka E, et al. Familial Mediterraneanfever in children and adolescents: factors for colchicine dosage and predicting parameters for dose increase. Rheumatology (Oxford) 2017;56:1597-1606.
  12. La Regina M, Ben-Chetrit E, Gasparyan AY, Livaneh A, Ozdogan H, Manna R. Current trends in colchicine treatment in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2013;31:41-6.