Giriş

Aksiyal spondiloartrit (aksSpA) aksiyal iskelet sistemi, periferik eklemler ve entezis bölgelerini etkileyebilen, kronik enflamatuvar karakterde bir hastalıktır. AksSpA terimi, radyografik aksSpA olarak bilinen ankilozan spondilit (AS) ve non-radyografik aksSpA tanımlarını içermektedir.^[1,2] Eski AS kohortlarında, uzun hastalık süresine sahip erkek hastalar ağırlıkta iken; sınıflandırma kriterlerine periferik eklem tutulumu, HLA-B27 pozitifliği ve manyetik rezonans (MR) görüntüleme bulgularının eklenmesiyle birlikte erken tanı ve kadın hasta oranı artmıştır.^[3,4]

AksSpA’da, fonksiyonel kısıtlılığa yola açabilecek şiddet göstergelerinin ayırt edilebilmesi erken ve etkin tedavi için fırsat sağlayabilir. Hastalık seyri bakımından kadın hastaların erkeklerden farklı olduğu dikkat çekmektedir. Bu farkın genetik, hormonal veya cinsiyet (sosyal ve kültürel farklılıklar, tanıda gecikme, çevresel faktörler) faktörleri ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.^[5-8] Farklı kohortlarda aksSpA’lı kadınlarda, aile öyküsünün ve periferik eklem tutulumunun daha sık görüldüğü, radyolojik hasarın daha az gözlendiği, benzer hasar derecelerinde daha fazla fonksiyonel kısıtlanma olduğu, HLA-B27 pozitifliğinin erkek hastalara oranla daha az sıklıkta görüldüğü gibi farklı klinik özellikler bildirilmiştir.^[7,9-15]

Tedavi özelliklerine bakıldığında; AS’li kadınların muhtemelen periferik artritin daha sık görülmesi nedeniyle daha yüksek oranda uzun etkili hastalık modifiye edici ilaçlar (DMARD) veya kortikosteroid tedavisi aldığı, erkeklerin ise daha çok non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ile tedavi edildiği bildirilmiştir.^[14] NSAİİ ve/veya DMARD tedavilere yanıtsız, şiddetli seyirli SpA’da standart olarak kullanılan tümör nekroz faktör-alfa inhibitörü (TNF-i) tedavisi ile ilgili de cinsiyet bakımından yanıt farklılıkları ve farklı ilaç sağkalımları bildirilmiştir.^[16-19]

Çalışmamızda; TNF-i tedavisi ile izlenen aksSpA’lı kadın hastalarda klinik, laboratuvar ve tedavi özelliklerinin değerlendirilmesi ve erkek hastalardan farklılıklarının ortaya konulması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

On-sekiz yaşın üstünde aksSpA (%87, radyografik aksSpA) olarak sınıflanan ve dirençli hastalık aktivitesi nedeniyle TNF-i tedavisi almakta olan toplam 283 hasta [AS veya radyografik aksSpA için “modifiye New York” kriterleri ve non-radyografik aksSpA için “Assesments in Ankylosing Spondylitis (ASAS)” kriterleri] çalışmaya dahil edildi.^[20,21] Güncel durumları, klinik ve laboratuvar  parametreleri kesitsel olarak incelendi.   Eşlik eden enflamatuvar barsak hastalığı, psöriyazis, Ailevi Akdeniz ateşi veya Behçet hastalığı olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.

Hastaların Taranması

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı polikliniğinde takip edilen ve dirençli hastalık aktivitesi nedeniyle TNF-i tedavisi almakta olan aksSpA tanılı hastaların 2001 yılı ve sonrasındaki hastalık kayıtları incelendi; demografik ve klinik özellikleri, fizik muayene bulguları (Schöber testi, el-yer mesafesi), laboratuvar testleri [eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) (mm/saat), C-reaktif protein (CRP) (mg/L) ve kreatinin (mg/dL), tam idrar tetkiki ve varsa kantitatif proteinüri düzeyi (gram/gün), HLA-B27], görüntüleme kayıtları (suprapubik sakroilyak, servikal ve lomber vertebra grafileri, sakroilyak eklem MR görüntüleri), komplikasyonları ve tedavi detayları [NSAİİ, kortikosterod, metotreksat, sülfasalazin, infliksimab (IF), etanersept (ETA) ve adalimumab (ADA) kullanımı ve süreleri] daha önceden tanımlanmış hasta değerlendirme protokollerine kayıt edildi.

TNF-i tedavileri; IF (5 mg/kg) intravenöz 0., 2. ve 6. haftalarda ve sonrasında 6-8 haftada bir, ETA subkütan haftada bir kez 50 mg veya haftada 2 kez 25 mg ve ADA 2 haftada bir kez 40 mg dozunda uygulanmış, TNF-i tedavisi takip eden romatolog tarafından hasta özelliklerine göre bireysel olarak kararlaştırılmıştır. Hastalarda ek olarak semptomatik olarak aldıkları tedavilerine devam edilmiştir. PPD >5 mm veya Quantiferon pozitifliği olan hastalar tüberküloz profilaksisine yönelik 9 ay süreyle izoniazid 300 mg/gün almıştı. Tedavi sırasında gözlenen istenmeyen etki ve komplikasyonlar hasta kayıtlarından not edildi. Çalışma İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Etik kurulu tarafından değerlendirilerek 18.03.2021-139490 tarih ve sayı ile onaylandı. Tüm hastalardan çalışma öncesi onam alındı.

Klinik Değerlendirme

Hastaların medikal kayıtlarının taranması iki hekim (YY ve ÖP) tarafından yapıldı ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalardan 207’sinde (%73,2) 1 fizyoterapi uzmanı (NH) tarafından güncel Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI),^[22] Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Fonksiyonel İndeksi (BASFI),^[23] Bath Ankilozan Spondilit Metroloji İndeksi (BASMI),^[24] Ankilozan spondilit yaşam kalitesi (ASQoL)^[25] ölçekleri değerlendirildi. BASDAI; hastanın son 1 haftalık dönemdeki şikayetlerini 0’dan 10’a kadar olan görsel skalada, kendisinin derecelendirdiği bir indekstir [0 (şikayet yok)…>10 (çok şiddetli)], skor ilk dört sorunun toplamı ile son iki sorunun ortalamasının toplanması ve sonrasında beşe bölünmesi ile elde edilir. BASFI; hastanın fonksiyonel olarak aktiviteleri gerçekleştirmede güçlüğünü [0 (kolay)…>10 (mümkün değil)] kendisinin değerlendirdiği indekstir, skor 10 sorunun ortalaması ile hesaplanır. BASMI spinal mobiliteyi (tragus- duvar mesafesi, lomber fleksiyon, lomber lateral fleksiyon, servikal rotasyon açısı, intermalleoler mesafe) tanımlanan ölçülere göre skorlayan indekstir; beş ölçüm 0’dan 2’ye skorlanır ve toplanarak hesaplanır (0-10).  ASQoL; 18 maddeden oluşan, sorulara evet ya da hayır şeklindeki yanıta göre 1 ya da 0 olarak skorlanan, toplam skorun hesaplandığı ve skor arttıkça AS’nin hayat kalitesine etkisini değerlendiren hasta ölçekli bir sonlanımdır.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz için “SPSS version 16 for Windows” programı kullanıldı. Cinsiyet gruplarına göre özellikler kıyaslanırken devamlı değişkenler için Student’s t-test ve Mann-Withney U testi, kategorik değişkenler için ki-kare ve Fischer’s exact testleri kullanıldı. Korelasyon analizleri için Spearman’s correlation coefficients testi kullanıldı. Bulgular ortalama ± standart sapma (± SS) veya sıklık (%) olarak belirtildi. P-değeri ≤0,05 anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Değerlendirilen toplam 283 aksSpA (84 kadın, 199 erkek) hastasının demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Hastaların ortalama yaşı ve hastalık başlangıç yaşı kadınlarda daha yüksekti (p=0,001 ve p<0,001), hastalık süresi ve tanıda gecikme her iki grupta benzerdi. HLA-B27 sonucuna %48 hastada ulaşılabildi; pozitiflik oranı kadınlarda %78 erkeklerde ise %89 idi. Radyografik özellikler bakımından çalışma kohortunun çoğunluğunu oluşturan radyografik aksSpA hastaları nedeniyle sıklıkla var olan radyografik sakroiliit (%88), ankiloz (%20) ve sindezmofit (%12) sıklığı gruplar arasında benzerdi. Periferik artrit ve metotreksat kullanımı kadınlarda daha sık olarak saptandı (p=0,046 ve p=0,046). Komplikasyonlar bakımından AA amiloidoz, kronik böbrek yetmezliği ve eklem protezine gidiş gruplar arasında benzerdi.

TNF-i ile tedaviye başlangıç sırasındaki fizik muayene ve laboratuvar bulgularına bakıldığında; kadınlarda el-yer mesafesinin daha kısa ve CRP değerinin daha düşük (p<0,001 ve p<0,001), periferik artrit ve üveit bulgularının daha sık (p=0,014 ve p=0,044), aksiyal sistem hastalık aktivitesinin erkekler ile benzer (p=0,058) olduğu görüldü. Semptom başlangıcından TNF-i tedavisinin başlamasına kadar geçen süre gruplar arasında benzerdi; her iki grupta da hastaların dörtte birine (%25 ve %26) semptom başlangıcı itibariyle 5 yıl içinde, yaklaşık yarısında (%43 ve %50) ise 10 yıldan daha uzun sürede TNF-i tedavisine başlanmıştı. TNF-i tedavi ile takip süresi iki grupta da benzerdi (Tablo 2).

TNF-i tedavisinin ortalama 36,9 (±24,7) ayında 207 aksSpA hastasında (61 kadın) hastalıkla ilişkili aktivite, spinal mobilite, fonksiyonel kısıtlanma ve hayat kalitesine etkiye yönelik BASFI, BASDAI, BASMI ve ASQol ölçümleri yapıldı (Şekil 1 ve Tablo 3); hastalık aktivitesini yansıtan BASDAI’nın ve hayat kalitesini değerlendirmeye yönelik ölçülen ASQol’nin kadınlarda daha yüksek olduğu görüldü (p<0,001). Kadın ve erkek hastalarda BASMI’nın TNF-i tedavisine geçiş süresi (r=265, p=0,039’e karşın r=533, p<0,001) ile korelasyon gösterdiği görüldü. ASQol’nin BASFI (r=0,609, p<0,001’e karşın r=0,630, p<0,001), BASDAI (r=0,485, p<0,001’e karşın r=0,689, p<0,001) ve BASMI (r=0,317, p<0,013’e karşın r=0,318, p<0,001) ile korelasyon gösterdiği saptandı.

TNF-i tedavisi sırasında farklı ilaca geçiş gruplar arasında benzerdi; hastaların yaklaşık %75’i ilk TNF-i ilaçta kalmıştı, %20’si 2. TNF-i ilaca ve %4’ü 3. TNF-i ilaca geçiş yapmıştı. Başka TNF-i’ye geçiş nedenleri arasında; en sık primer veya sekonder yanıtsızlık (%13’e karşın 16), infüzyon reaksiyonu (%4’e karşın 4), üveit (%1,2’ye karşın 1,5) ve tüberküloz (%1,2’ye karşın 0,5) olduğu görüldü (Tablo 4). İyi yanıt nedeniyle doz azaltma veya ilacın kesilmesi, istatistik olarak benzerdi (%1,2’ye karşın 3 ve %7’ye karşın 2,5 (12-49 ay). IF tedavisi, 1 kadın (hepatotoksisite) ve 3 erkek hastada (pulmoner tüberküloz, mukozis fungoides veya yeni saptanan serebral arter anevrizması/Alzheimer), ADA tedavisi 1 erkek hastada (tüberküloz) istenmeyen etki nedeni ile sonlandırıldı.

Tartışma

Dirençli hastalık aktivitesi nedeniyle TNF-i kullanan aksSpA’lı kadın hastaların erkek hastalardan farklılıklarını inceleyen bu araştırmada; kadınlarda hastalık bulgularının daha ileri yaşta başladığı, TNF-i öncesi lomber kısıtlılığın daha az, periferik artrit ve üveit aktivitesinin daha sık ve CRP yanıtının daha düşük olduğu, TNF-i tedavisinin ortalama 37. ayında spinal mobilite ve fonksiyonel kısıtlanmanın erkek hastalar ile benzer olduğu, bununla birlikte,  aktivite ile ilişkili şikayetlerin ve hastalığın hayat kalitesine etkisinin daha fazla olduğu gözlendi.

Hastalık bulgularının kadın hastalarımızda daha ileri yaşta ortaya çıktığı, her iki cinsiyette semptomların ortaya çıkışından ortalama 6 yıl sonra tanı konulabildiği görüldü. Bulgularımız bazı aksSpA kohortları ile benzer olmakla birlikte,^[9,10,14,26] hastalık bulgularının erkeklerde daha ileri yaşta ortaya çıktığını ve kadınlarda daha geç dönemde tanı konulabildiğini gösteren çalışmalar da mevcuttur.^[7,26,27] HLA-B27 sonucuna ulaşılabilen kadın ve erkek hastalarda, istatistiksel olarak benzer sıklıkta olduğu görüldü (%78’e karşın 89). Literatürde HLA-B27 bazı kohortlarda iki cinsiyette de benzer,^[9,12-14] bazı kohortlarda ise kadınlarda daha az sıklıkta bildirilmiştir (kadınlarda %60-67 ve erkeklerde %80-87).^[11,26,28] Ailede SpA öyküsünün kadın hastalarda daha yüksek sıklıkta olduğunu bildiren çalışmaların aksine,^[9,10,14] bizim çalışmamızda kadın ve erkeklerde benzer sıklıkta (%43) olduğu saptandı.

Kohortumuzda, AS hastalarının çoğunluğu oluşturması nedeni ile sıklığı yüksek olan radyografik sakroiliit (>%85), ankiloz (>%17) ve sindezmofit (%12) gelişiminde cinsiyete göre fark saptanmadı. Aksiyal sistem aktivitesi belirgin olmamasına rağmen bazı hastalarda dirençli periferik artrit, anterior üveit, yüksek akut faz yanıtı veya amiloidoz varlığı TNF-i tedavisine endikasyon oluşturabilmektedir.^[29] Çalışmamızda aksiyal sistem aktivitesi iki grupta da benzer iken, literatürle uyumlu olarak periferik artrit kadınlarda daha sık olarak gözlendi.^[9,10,30] Anterior üveitin erkek hastalarda daha sık olduğunu bildiren çalışmaların aksine,^[13,31] kadın hastalarımızda tekrarlayan anterior üveit daha sık olarak saptandı. Komplikasyonlar bakımından iki cinsiyet grubu benzerdi; amiloidoz ve KBY az sıklıktaydı (<%2,5) ve %10’dan az hastada eklem protezi gerekmişti.  

Çalışmamızda kadın hastalarda TNF-i öncesi CRP seviyelerinin daha düşük ve el-yer mesafesinin daha az olduğu görüldü. Bu bulgular, DANBIO veritabanı ve bir radyografik aksSpA kohortunda, kadın hastalarda tedavi öncesi spinal mobilitenin daha iyi ve CRP yanıtın daha düşük olduğunu bildiren çalışmalar ile uyumluydu.^[17,30] Bununla birlikte, biyolojik tedavi kullanan hastaları içeren çalışmalarda; AS’li kadınlarda başlangıç CRP,^[18,26] BASDAI,^[17,26] BASFI^[17] ve hasta global değerlendirme skorlarının^[17,18,26] erkeklere oranla daha yüksek olduğu da bildirilmiştir. Kümülatif olarak bakıldığında hastalık aktivitesi, fonksiyonel kısıtlanma ve hayat kalitesine etkiyi değerlendirmeye yönelik ölçütlerden (BASDAI, BASFI ve AsQol) aksSpA’lı kadınlarda hastalığın daha şiddetli olduğu gözlenmiştir.^[7,9,10]

Farklı aksSpA kohortlarında, kadın hastaların TNF-i tedaviye erkek hastalara göre daha düşük oranda yanıt verdiği bildirilmiştir.^{[13,17,18,32]} Radyografik ve non-radyografik aksSpA’lı kadınlarda birinci yılda tedavi yanıtlarının daha az olması [ASAS20 ve ASDAS<1,3 yanıtları için sırasıyla risk oranı (RO)=0,34, p=0,005 ve RO=0,10, p<0,001],^[28,30] entezitin kadın hastalarda daha sık görülmesi^[7,28,30] ve TNF-i ilaçların entezite etkisinin sınırlı olması ile ilişkilendirilmiştir. British Society of Rheumatology’nin (BSR) aksSpA kohortunda, kadın hastalarda BASFI’nin daha sık düzeldiği görülmüştür.^[19] Çalışmamızda tedavinin ortalama 37. ayında BASDAI’nin kadın hastalarda daha yüksek olarak görülmesi, aksSpA’lı kadınlarda hastalık aktivitesine ilişkin semptomların daha şiddetli olduğunu bildiren çalışmalar ile uyumlu bulundu.^[16,26] BASMI ile ölçülen spinal mobilitedeki kısıtlanmanın her iki cinsiyet için, semptom başlangıcında TNF-i’ye kadar geçen süre uzadıkça arttığı ve bu korelasyonun erkek hastalarda daha belirgin olduğu görüldü.

SpA hastalarında hayat kalitesinin hastalık aktivitesi ile ilişkili olduğu ve tedavi sonrasında düzelebildiği bildirilmiştir.^[33] DESIR kohortunda; fonksiyonel kısıtlanma ile birlikte ASQoL ile değerlendirilen hastalığın yaşam kalitesini aksSpA’lı kadın hastalarda daha fazla etkilediği gösterilmiştir.^[10] Kohortumuzda hasta ASQoL ölçümlerinin kadın hastalarda daha yüksek olduğu, her iki cinsiyet grubunda da BASFI, BASDAI,  BASMI ve akut faz yanıtı ile (kadınlarda ESH, erkeklerde CRP ile) aynı yönde ilişkili olduğu saptandı.

TNF-i tedavisine geçiş, AS’li hastaların ağırlıkta olduğu şiddetli seyir gösteren bu hasta grubunda bile yaklaşık %50 oranında 10 yıldan daha uzun sürede gerçekleşmişti. İki yüz yirmi AS hastasında TNF-i ilaç sağkalımının analiz edildiği bir çalışmada; ilk TNF-i tedavi başlanmasının hastalık başlangıcından itibaren 15 yıla kadar uzayabildiği görülmüştür. Bu çalışmada periferik artrit sıklığının %17 olduğu, seyirde %36 hastada ilk TNF-i ilacın kesilmesi gerektiği gözlenmiş, kadın cinsiyet ve periferik artrit varlığı (HR: 0,503 ve HR: 0,382) tedavinin bırakılması ile ilişkili faktörler olarak bildirilmiştir.^[16] DANBIO veri tabanındaki 842 aksSpA’da %37 hastanın ilaca devam etmediği ve kadın hastaların daha sıklıkla ilaç bıraktığı gösterilmiştir (HR=3,37).^[17] Periferik artritin sık olduğu (%50) 243 AS hastası olan farklı bir kohortta, periferik artriti olanların 12 ve 24. aylarda daha sıklıkla ilk TNF-i tedavilerine devam ettikleri görülmüş (p<0,05), erkek cinsiyet ve periferik artrit varlığı ilaca devam konusunda etkili faktörler olarak tespit edilmiştir (HR: 0,36 ve HR: 0,49).^[15] Ayrıca aksSpA’lı kadın hastaların tedaviyi daha kısa sürede bıraktığı veya ilaç değiştirdiği gözlenmiştir.^[32,34] Çalışmamızda iki cinsiyet grubunda da üçte bir hastada 2. ve 3. TNF-i ilaca geçiş gerektiği görüldü, ilaç geçişlerinde cinsiyet bakımından bir fark saptanmadı.

Kohortumuzda başka TNF-i ilaca geçiş nedenleri arasında primer/sekonder yanıtsızlık, infüzyon reaksiyonu, tedavi altında gelişen üveit veya tüberküloz yer alıyordu, az sayıda hastada tedavi altında gelişen hepatotoksisite, akciğer tüberkülozu, mukozis fungoides veya Alzheimer hastalığına bağlı ilaca uyum problemi nedenleri ile TNF-i tedavisinin kesilmesine karar verilmişti. Biyolojik tedavi ile izlenen AS hastalarında ilacın kesilmesi ile ilgili en sık neden etkisizlik veya etki kaybı (%13-18), başta tüberküloz olmak üzere opportunistik enfeksiyonlar, alerjik reaksiyon, kardiyovasküler olaylar, diare ve demiyelinizan hastalıklar, mesane kanseri ve üveit gibi istenmeyen etkiler (%8-16) ve az sayıda hastada iyi yanıt (%1-1,4) olarak bildirilmiştir.^[15-17,26]

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın kısıtlıkları arasında; retrospektif çalışma dizaynı nedeniyle medikal kayıtlardan çıkarılan başlangıç muayene bulgularında ve HLA-B27 verilerinde eksikler olması yer alıyordu. Hastalıkla ilişkili değerlendirme ölçütleri, hastaların 207’sinde (%72,8) tedavi sonrasında ve kesitsel olarak yapıldı, TNF-i tedavisi başlangıcından itibaren seyirdeki değişimler analiz edilemedi. Radyografik aksSpA hastalarının çoğunluğu oluşturması nedeni ile non-radyografik aksSpA hastaları ile bir kıyaslama yapılmadı.

Sonuç

Aktif hastalık nedeniyle TNF-i tedavisi başlanan aksSpA’lı kadın hastalarda erkek hastalara göre, hastalık süresinin daha uzun olduğu, periferik artritin sık olduğu, başlangıç lomber muayene bulgularının daha iyi ve akut faz yanıtının daha düşük olduğu görüldü. Tedavi sonrasında kadın hastalarda, hastalık aktivitesi daha yüksek ve hayat kalitesi parametreleri daha kötü olmakla birlikte spinal mobilitede kısıtlanma ve fonksiyonel kısıtlılık erkek hastalar ile benzer bulundu. Hayat kalitesi her iki cinsiyet grubunda da hastalıkla ilişkili fonksiyonel ve aktivite ölçütleri ile ilişkiliydi. Klinik pratikte, TNF-i ihtiyacı gösteren aksSpA hastalarında, kadın cinsiyetin hastalıkla ilişkili klinik özellikler ve tedaviye yanıt bakımından farklı özellikler gösterebileceğinin göz önünde bulundurulması gerektiği düşünüldü.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Etik kurulu tarafından değerlendirilerek 18.03.2021-139490 tarih ve sayı ile onaylandı.

Hasta Onayı: Tüm hastalardan çalışma öncesi onam alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Y.Y., B.A.E., A.G., M.İ., M.L.Ö., Dizayn: Y.Y., Ö.P., N.H., B.A.E., A.G., M.İ., M.L.Ö., Veri Toplama veya İşleme: Y.Y., Ö.P., N.H., Analiz veya Yorumlama: Y.Y., Ö.P., N.H., N.A., S.A., B.A.E., A.G., M.İ., M.L.Ö., Literatür Arama: Y.Y., N.A., S.A., Yazan: Y.Y.

Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.