Öz
Tekrarlayan polikondrit (TP), kıkırdak ve proteoglikandan zengin dokuların tekrarlayan enflamasyon atakları ile karakterize olan ve ilgili yapılarda ilerleyici anatomik deformasyon ve fonksiyonel bozulma ile sonuçlanan immün aracılıklı sistemik bir hastalıktır. Kulak ve nazal kondrit ve poliartrit en sık görülen klinik özelliklerdir, ancak potansiyel olarak tüm kıkırdak bölgeleri etkilenebilir. Hastalığın ilerleyiş şekli ve başlangıçta spesifik olmayan semptomları nedeniyle tanıda gecikme ile sık karşılaşılır. TP hastalarının %30’una diğer otoimmün bozukluklar eşlik edebilir. Burada 42 yaşında TP tanısı koyulan metotreksat, leflunomid, tümör nekrozis faktör inhibitörleri, tosilizumab tedavilerine dirençli seyreden, siklofosfamid tedavisi altında pnömomediastinum tablosu gelişen bir olgu sunulmaktadır.
Giriş
Tekrarlayan polikondrit (TP), kıkırdak ve proteoglikandan zengin dokuların tekrarlayan enflamasyon atakları ile karakterize immün aracılıklı sistemik bir hastalıktır. Etkilenen yapılarda ilerleyici anatomik deformasyon ve fonksiyonel bozulma görülmektedir. Kulak ve nazal kondrit ile poliartrit en sık görülen klinik özelliklerdir, ancak potansiyel olarak tüm kıkırdak bölgeleri etkilenebilmektedir. Hastalığın ilerleyiş şekli ve başlangıçta spesifik olmayan semptomları nedeniyle tanıda gecikme ile sık karşılaşılır. TP hastalarının %30’una diğer otoimmün bozukluklar eşlik edebilir.[1, 2]
TP patogenezi henüz net olarak tanımlanmamıştır. Genetik olarak HLA-DR4 aleli TP için ana risk faktörüdür.[3] TP, hem humoral hem de hücresel bağışıklık sisteminin katılımıyla, kıkırdak yapılarını hedef alan karmaşık bir hastalık olarak kabul edilir. TP hastalarında kolajen II, IX ve XI’ e karşı dolaşımdaki otoantikorlar tespit edilmiştir, bu da kıkırdak spesifik otoimmünitenin TP patogenezinde çok önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[4-6] Sıklıkla orta yaş yetişkinler etkilenmektedir. Erkeklere kıyasla kadınlarda bir miktar daha sık görülmektedir.[7]
TP’nin respiratuvar tutulumunun granülamatöz polianjitis (GP) ile ayırıcı tanısı zordur ancak GP ile ilişkili darlıklar çoğunlukla subglottik ve çevresel iken, TP ilişkili darlıklar çoğunlukla trakeal, anterior bölgede ve kalsifiye olup, toraks bilgisayarlı tomografide (BT) sıklıkla bronşlara uzanmaktadır.
TP tedavisine yönelik Ulusal Sağlık Otoritesi ve Fransız Nadir Otoimmün ve Otoenflamatuvar Hastalıklar Ağı tarafından onaylanan Fransız kılavuzları ve Avrupa Referans Ağı ReCONNET’ten seçilmiş kılavuzlar dışında, hiçbir tedavi öneri seti mevcut değildir.[2] Mevcut tedavi seçenekleri arasında steroid, konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaçlar (cDMARD), tümör nekrozis faktör (TNF) blokörleri, anti-CD20 monoklonal antikor, IL-1 reseptör antagonisti ve, IL-6 reseptör blokeri, bulunmaktadır.[1] Anakinra dirençli az sayıda olguda kullanılmıştır ve literatürde veri kısıtlıdır.[8, 9] Abatasept ile yapılan çalışmalarda da hasta sayısı azdır.[10, 11] Bu tedavi deneyimlerinin çoğu olgu raporları ile kısıtlıdır.
Burada birçok tedaviye dirençli seyreden ve takibinde nadir komplikasyonların görüldüğü bir TP olgusu sunulmaktadır.
Bilinen kronik hastalık öyküsü olmayan kırk iki yaşında erkek hasta dört yıl önce tarafımıza her iki kulakta şişlik, kızarıklık şikayeti ve burun orta hattında çökme şikayeti ile başvurdu. Hastanın fizik muayenesinde kulak kıkırdak kısmında kızarıklık, lahana benzeri görünüm ve semer burun deformitesi (Şekil 1) mevcut idi. Laboratuvar paremetrelerinde C-reaktif protein (CRP) (normal aralık 0-3 mg/dL) olarak saptandı; diğer laboratuvar paremetreleri normal aralıkta idi. Hasta romatolojik hastalıklar ve malignite açısından tetkik edildi. Anti-nükleer antikor ve anti-nötrofil sitoplazmik antikor tetkikleri negatif olarak sonuçlandı. Yapılan toraks ve abdomen kontrastlı BT’de sağ akciğer üst lobda dağınık yerleşimli çok sayıda küçük nodül saptandı. Malignite ve vaskülitik tutulum açısından istenilen pozitron emisyon tomografisi (PET) BT normal olarak sonuçlandı. Hastaya kulak biyopsisi yapıldı ve patolojisi kıkırdak enflamasyonu olarak sonuçlandı. Yapılan tetkikler neticesinde malignite ve vaskülit dışlanarak hastaya TP teşhisi koyuldu. Hastaya metotreksat (15 mg/hafta) ve metilprednizolon (1 mg/kg) tedavisi başlanıldı. Metotreksat ve metilprednizolon tedavisi alan hastanın kulak ağrısı ve eklem ağrısı şikayetleri gerilemediği için tedaviye leflunomid (20 mg/gün) eklendi. Altı ay metotreksat ve leflunomid tedavisini birlikte alan hastanın aktif seyretmesi üzerine tedaviye tosilizumab (162 mg/hafta) eklendi. Yaklaşık altı ay metotreksat, leflunomid, metilprednizolon, tosilizumab tedavisini birlikte alan hastanın metilprednizolon dozu azaltıldığında kulak kızarıklığı, ses kısıklığı şikayetleri tekrarladı. Metilprednizolon dozu artırıldı ve takiplerde 16 mg/gün’ün altına düşülemedi. Hastada metilprednizolona sekonder cushingoid görünüm ve diabetes mellitus gelişti. Tosiluzumab kesilerek infliksimab (5 mg/kg) tedavisine geçildi. Ancak infliksimab, leflunomid, metilprednizolonu birlikte üç ay kullanmasına rağmen yutma güçlüğü, eklem ağrısı ve ses kısıklığı şikayetleri gerilemeyen hastanın infliksimab tedavisi kesilerek etanersept (50 mg/hafta) tedavisine geçildi. Üç ay boyunca metilprednizolon ve etanercept kullanımına rağmen metilprednizolon dozu azaltılamadı ve hastanın şikayetlerinde gerileme olmadı. Hastanın dirençli seyretmesi, yutma güçlüğü ve ses kısıklığı şikayetleri nedeniyle siklofosfamid tedavisi planlandı. Siklofosfamid (750 mg/m2) ve üç gün boyunca 250 mg/gün metilprednizolon verildi. Takiplerinde 1 mg/kg metilprednizolon tedavisine devam edildi. Siklofosfamid tedavisi verildikten altı gün sonra nefes darlığı gelişen hastanın görüntülemelerinde pnömomediastinum saptandı (Şekil 2). Fasyotomi açılarak hasta takibe alındı. Etiyolojinin öncelikle trakea perforasyonu olduğu düşünüldü, ancak kıkırdak dokusuna cerrahi müdahalenin perforasyonu artırma ihtimalinden dolayı cerrahi bir girişimde bulunulmadı. Takiplerinde deri altı amfizem ve direkt grafide pnömomediastinum tablosu geriledi. Gelişen pnömomediastinum tablosundan dolayı siklofosfamid tedavisi sonlandırıldı. Tedavide yeri olması nedeniyle Sağlık Bakanlığı’ndan onay alınarak hastaya beş gün boyunca 400 mg/kg dozunda intravenöz immünoglobulin tedavisi de verildi. Hastanın dirençli seyretmesinden dolayı ayırıcı tanıda yeri olan VEXAS (vakuoller, E1 enzimi, X’e bağlı, otoenflamatuvar, somatik) sendromu için genetik test yapıldı ve UBA-1 (ubiquitin benzeri aktive edici enzim-1) mutasyonu saptanmadı. Hastanın takibinde literatürde geçen birçok tedavi kullanılıp tam remisyon sağlanamadığı için tosiluzumab, leflunomid ve metilprednizolon tedavisi altında hasta düşük-orta aktivitede takip edilmektedir. Hastanın kliniği stabil seyretmektedir ancak metilprednizolon tedavisinin kesilebilmesi için yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Tartışma
TP tedavisi zor ve randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) yetersizliği nedeniyle seçilmiş birkaç kılavuz dışında tedavi kılavuzunun olmadığı bir hastalıktır. Ayrıca dirençli seyreden ve hayatı tehdit eden organ tutulumu olan olgularda mutlaka monogenik otoenflamatuvar hastalıklar ve VEXAS açısından hastanın ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
VEXAS sendromu TP ile karışabilir. Standart tedavilere dirençli TP ve özellikle 50 yaş üstünde olan hastaların VEXAS sendromuna sahip olabileceği son dönemlerde vurgulanmaktadır. Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin TP hastalarından oluşan bir kohortunun 2021 analizinde, 92 hastanın %7,6’sında UBA-1 mutasyonu saptanmıştır. Bu hastalarda, bilinen bir UBA-1 mutasyonu olmayan hastalara kıyasla daha az kıkırdak tutulumu ve hasarı görülmektedir. Ancak büyük hava yollarının tutulumu, akciğerlerin infiltratif enflamatuar hastalığı, ateş, daha yüksek CRP düzeyi, oküler tutulum, deri lezyonları, kardiyak tutulum ve miyelodisplastik sendrom benzeri hematolojik tutulum daha fazla görülmektedir.[2, 12] Hastanın bu kadar dirençli seyretmesi ve büyük hava yollarının da tutulmasından dolayı diğer bulguların çoğu eşlik etmese de ayırıcı tanıda VEXAS sendromu düşünülmüş olup gerekli incelemeler yapılmıştır ancak genetik mutasyon saptanmamıştır.
TP’de ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken diğer monogenik otoenflamatuvar hastalıklar tipik olarak çocukluk döneminde ortaya çıkar ve kondritin neden olmadığı yapısal kıkırdak hasarı ile ilişkilidir. Bu nedenle, pediatrik başlangıçlı TP’de, monogenetik otoenflamatuvar hastalıklar taranmalıdır. Ancak olgumuzun erişkin başlangıçlı olması ve kondritin de patolojik olarak da ispatlanması nedeniyle ayırıcı tanıda monogenik enflamatuvar hastalıklar düşünülmemiştir.[13]
TP tedavisi hastalığın nadir görülmesi ve RKÇ bulunmaması nedeniyle zordur. Uygulanan tedavilerin kanıt düzeyi gözlemsel çalışmalar ve olgu raporları ile sınırlıdır. Tedavide hastalığın şiddetine göre glukokortikoidler, cDMARD ve biyolojik hastalık modifiye eden antiromatizmal ilaçlar kullanılmaktadır. Çoğu hasta oral glukokortikoid ve cDMARD ile kombine tedavi edilmektedir.[2] Biyolojik ilaçların kullanımı geleneksel tedaviler ile kontrol altına alınamayan, dirençli ve organı tehdit eden hastalarda düşünülmelidir.[14] Yapılan bir çalışmada biyolojik ilaçların kullanımı ile hayatta kalma oranının arttığı görülmüştür.[15] İmmünosüpresif ajanların etkinliğini değerlendiren bir sistematik incelemede toplamda 31 çalışmadan 177 hasta üzerinden elde edilen toplu veriler analiz edilmiştir. Etkinlik azatiyoprin için %38-100, siklofosfamid için %25-100 arasında değişmekteyken, abatasept için %72, tosilizumab için %66, TNF inhibitörleri için %64, metotreksat için %56, anakinra için %47 ve rituksimab için %43 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar tosilizumab ve TNF inhibitörleri gibi biyolojik ilaçların metotreksata potansiyel olarak üstün olduğunu göstermiş ve çok daha az etkili oldukları için anakinra ve rituximab gibi biyolojik ilaçlardan kaçınılması gerektiğini ortaya koymuştır.[16] Dapson minör kondrit veya nötrofilik dermatoz için kullanılmıştır ancak methemoglobinemi riski, hemolitik anemi ve eozinofili, ilaç döküntüsü dahil ciddi reaksiyonlara kadar gidebilen deri döküntüsü gibi yan etkileri mevcuttur.[17]
Eğer hastada VEXAS sendromu saptanırsa romotolog ve hematolog birlikte takip etmelidir. Romatolojik belirtilerin baskın olduğu durumlarda Janus kinaz inhibitörleri ve tercihen ruksolitinib birinci basamakta kullanılır.[18] Myelodisplastik sendroma bağlı hematolojik bulgularla başvuran hastalarda ise azasitidin kullanılabilir, eğer tedavide yetersiz kalırsa allojenik kök hücre nakli düşünülmelidir.[19]
Sonuç
Dirençli seyreden olgumuzda, TNF inhibitörleri, metotreksat, leflunomid ve tosilizumab tedavisi kullanılmasına rağmen yanıt alınamadığı için siklofosfamid kullanıldı.[20] Ancak siklofosfamid etkinliği görülmeden yüksek doz metilprednizolon altında hastada pnömomediastinum gelişti. TP’de pnömomediastinum, sekonder hava yolu komplikasyonları nedeniyle girişim yapılan veya altta yatan pulmoner fibrozis, bül bulunan hastalar dışında nadiren rapor edilmiştir. Bunun sebebinin hasar gören trakea kıkırdağının yırtılmasının hava kaçağına katkıda bulunabileceği düşünüldü. Literatürde pnömomediastinum ile seyreden iki TP olgusuna ulaşılabilmiştir.[21, 22] Ancak bahsi geçen olgulardan bir tanesi siklofosfamid tedavisi ve metilprednizolon tedavisi ile remisyona girmiştir. Bizim olgumuzda ise siklofosfamid tedavisini almasına rağmen pnömomediastinum kliniğinin gelişmesidir.[22] Literatürde geçen tedavilerin çoğu uygulanmasına rağmen hasta metilprednizolon tedavisine devam etmek zorunda kaldı. Hastada literatürde geçen tedavilerden rituksimab, anakinra gibi diğer ajanlar etkinlik oranları daha düşük olduğu için olgumuzda kullanılmadı.[16]
TP tedavisi romotologların ve organ tutulum paternlerine göre gerekirse kulak burun boğaz, göz, göğüs uzmanları gibi diğer bölümlerin de dahil olduğu multidisipliner bir yaklaşım gerektirmektedir. Dirençli olgularda otoenflamatuvar hastalıklar özellikle de VEXAS sendromu göz önünde bulundurulmalıdır.
Gözlemsel çalışmalar TP’nin tedavisinde büyük gelişmeler sağlasa da RKÇ’lerin eksik olması nedeniyle kesin tedavi önerileri oluşturulamamıştır. Optimal tedavi stratejileri oluşturmak ve TP’de uzun vadeli sonuçları belirlemek için büyük RKÇ’lere ihtiyaç vardır.
