ÖZET

Amaç:

Psöriyatik artrit (PsA), spondiloartropati grubu hastalıklar içerisinde yer alan psöriyazis ile ilişkili bir hastalıktır. Psöriyaziste tanımlanan kardiyovasküler hastalık sıklığının artışının aynı zamanda PsA için de geçerli olduğu bilinmektedir. Fetuin-A, vasküler kalsifikasyon ve aterosklerozla ilişkisi gösterilmiş olan yeni bir biyobelirteçtir. Bu çalışmada PsA’da fetuin-A seviyelerinin ve PsA ilişkili parametreler ile olan ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı.

Yöntem:

CASPAR kriterlerine göre tanı almış 97 diyabetik olmayan PsA hastası ve bu gruba yaş ve cinsiyet olarak uyumlu 57 sağlıklı kontrol çalışmaya alındı. Hastalık aktivitesini değerlendirmek için CPDAI, BASDAI, DAS28-CRP ve PASI skorları kullanıldı. Serum lipidleri, yüksek duyarlı C-reaktif protein (hsCRP), eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve fetuin-A çalışıldı.

Bulgular:

Çalışmada 97 PsA [48 (min-max: 25-65) yıl, 32E/65K] ve 57 sağlıklı kontrol [43 (min-max: 31-57) yıl, 24E/33K] yer almaktaydı. Hastalık süresi 4 (min-max: 0-43) yıldı. Yaş, cinsiyet dağılımı ve vücut kitle indeksi gruplar arasında benzerdi. Serum fetuin-A seviyeleri hasta grubunda sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001). Alt grup analizinde periferik (n=14), aksiyel (n=52) ve periferik+aksiyel (n=31) gruplardaki fetuin-A seviyeleri de sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak düşük bulundu (p<0,001). Fetuin-A ile CPDAI, PASI, hs-CRP ve ESH arasında negatif korelasyonlar mevcuttu (sırasıyla, r=-0,261, r=-0,254, r=-0,34, ve r=-0,260; p<0,05).

Sonuç:

Fetuin-A, PsA’da hastalık alt gruplarından bağımsız olarak sağlıklı kontrollerden daha düşük saptandı. Bu molekülün akut faz ve hastalık aktivite indeksleri ile olan negatif yönlü ilişkisi, azalmış fetuin-A seviyelerinin hastalık ilişkili faktörlerle bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.

Giriş

Psöriyatik artrit (PsA) spondiloartrit (SpA) grubu hastalıklar içerisinde yer alan enflamatuvar romatizmal bir hastalıktır. Başlıca aksiyel omurga tutulumu ve/veya periferik artritle seyreder. Deri ve tırnak bulguları dışında üveit, daktilit gibi çeşitli eklem dışı tutulum bulguları da hastalığın klinik seyrinde karşımıza çıkabilir. Psöriyaziste tanımlanan artmış kardiyovasküler (KV) mortalite ve morbiditenin aynı zamanda PsA hastaları için de geçerli olduğu, bu hastalığa sahip bireylerin miyokard infarktüsü geçirme olasılığının sağlıklı popülasyona göre yaklaşık olarak 1,57 kat arttığı bildirilmiştir.^[1]

Enflamatuvar romatizmal hastalıklarda KV hastalık (KVH) sıklığı  son yıllarda önemli bir araştırma konusu haline gelmiştir. Bu amaçla invaziv ve non-invaziv yöntemler ile çeşitli parametrelerin KVH ile ilişkisi araştırılmaktadır. Alfa-2 Heremans Schmid glikoprotein (diğer adıyla fetuin-A) dolaşımda bulunan bir glikoproteindir. Serum fetuin-A düzeylerinin vasküler kalsifikasyon ve koroner arter hastalığı ile yakın ilişki gösterdiği rapor edilmiştir.^[2,3] Fetuin-A ve osteoprotegerin, sistemik kalsifikasyon inhibitörleridir ve vasküler kalsifikasyon ve KV mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Son yıllarda çeşitli enflamatuvar romatizmal hastalıkların farklı evrelerinde pozitif veya negatif (dual) bir akut faz reaktanı olarak rol alabildiği rapor edilmiştir.^[4-6]

Romatolojik hastalıklarla ilgili literatürde, ankilozan spondilitte (AS) fetuin-A ile ilgili çok sınırlı araştırma vardır ve AS hastalarında sağlıklı kontrollere kıyasla artmış fetuin-A serum seviyeleri saptanmıştır. Psöriyazis tanılı hastalarda fetuin-A düzeyi ile ilgili yapılan çalışmalar bulunmaktadır. Bununla birlikte literatürde PsA hastalarındaki fetuin-A düzeyleri ile ilgili yeterli bilgi mevcut değildir. Bu çalışmada PsA hastalarında fetuin-A seviyelerinin ve hastalık parametreleri ile olan ilişkisinin araştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Grubu

Çalışma grubuna dahil olan tüm bireylerden aydınlanmış onam alındı. Çalışmaya 18 yaş ve üzeri olan, CASPAR^[7] kriterlerine göre PsA tanısı konulan, diyabet, koroner arter hastalığı, böbrek yetmezliği ve karaciğer hastalığı bulunmayan hastalar alındı. Çalışmaya ayrıca herhangi bir kronik hastalığı bulunmayan, romatizmal hastalık tanısı olmayan, düzenli ilaç kullanımı olmayan, yaş ve cinsiyet açısından benzer sağlıklı kontrol grubu dahil edildi.

Klinik Değerlendirme, Ölçümler ve Ölçekler

PsA hastaları tutulum ağırlıklarına göre aksiyel predominant, periferik predominant ve aksiyel+periferik tutulumlu olgular olarak kategorize edildi. Aktivite değerlendirmesi için hastalık aktivite puanı (Disease activity score - DAS28)-C-reaktif protein (CRP)^[8] ve Bath Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivite indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity index - BASDAI);^[9] fonksiyonel durumu değerlendirmede sağlık değerlendirme anketi (health assessment questionnaire - HAQ),^[10] Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional index - BASFI)^[11] ve Bath Ankilozan Spondilit Metroloji indeksi  (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology index - BASMI)^[12] ölçütleri kullanıldı. Hastaların antropometrik ölçümleri yapıldı, vücut kitle indeksi (VKİ) hesaplandı ve bel çevresi ölçümü yapıldı.

Psöriyazisin şiddetini ve tutulumunu ölçmek için Psöriyazis Alan Şiddet indeksi (Psoriasis Area and Severity index - PASI)^[13] değerlendirildi. PsA aktivitesini değerlendirmede kullanılan ve nispeten yeni bir ölçüt olan Kompozit Hastalık Aktivite indeksi (Composite Disease Activity index - CPDAI)^[14] hesaplandı. BASDAI skoru >4 puan, DAS28-CRP düzeyi >2,6 puan ve CPDAI skoru >4 puan saptanan hastalar aktif hastalık olarak kabul edildi.

Laboratuvar Ölçümleri

Laboratuvar ölçümleri için hasta ve kontrol grubundan, 1 gecelik açlığı takiben sabah erken saatlerde venöz kan alındı. Kan alımını takiben örnekler uygun devirde santrifüje edildikten sonra serum ve plazmalar ölçüm yapılacağı güne dek -80°C’de bekletildi.

Serumda fetuin-A ölçümünde Assay Pro (USA, Cat No:EG3501-1) ticari ELISA kiti kullanıldı. Bu kit için ölçüm cihazında tespit edilebilecek en düşük fetuin-A seviyesi ~3 ng/mL olarak verilmiş ve ölçüm içi ve ölçümler arası değişkenlik katsayısı da sırasıyla %4,9 ve %7,1 olarak bildirilmiştir. Diğer ölçümlerden glukoz, yüksek duyarlı CRP (hs-CRP), kreatinin, trigliserid, total kolesterol ve HDL ölçümü Abbott Diagnostic orjinal kitleri ile Abbott Architect C16000 otoanalizöründe (Illinois, USA) spektrofotometrik yöntem ile ölçüldü. Kreatinin klirensi hesabında Cockcroft-Gault formülü [CrCl = (140-yaş) * (kilogram cinsinden ağırlık) *(kadın cinsiyetse 0,85) / (72 * Cr)] kullanıldı.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel hesaplamalarda SPSS (Statistical Package of Social Science, version 16.0, Chicago, IL, USA) paket programı kullanıldı. Dağılımı test etmek amacıyla gruplar Kolmogorov-Smirnov testi ile analiz edildi. Fetuin-A’nın normal dağılmadığı gözlendi, bu nedenle istatistiksel analizde parametrik olmayan testler kullanıldı. Veriler sürekli değişkenler için ortanca (minimum-maksimum), nominal ve ordinal değişkenler için yüzde (%) şeklinde ifade edildi. İki grup karşılaştırmalarında sürekli değişkenler için Mann-Whitney U testi, nominal ve ordinal veri için Pearson χ² veya Fisher (kesin) testi kullanıldı. Değişkenler arasındaki ilişkiyi test etmede Spearman korelasyon testi uygulandı. Sürekli değişkenlerin üç grup karşılaştırmaları Kruskal-Wallis testi ile yapıldı. Çift yönlü p değerinin <0,05 olması istatistiksel anlamlılık olarak kabul edildi.

Bu çalışma için Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu onayı alındı (tarih/karar no: 2013/38-18).

Bulgular

Hasta ve Kontrol Grubunun Karşılaştırılması

Çalışmamıza 97 PsA hastası [48 (25-65) yıl, 32 erkek (E), 65 kadın (K)] ile yaş ve cinsiyet dağılımı benzer olan 57 sağlıklı kontrol grubu [43 (31-57) yıl, 24 E, 33 K] alındı (p>0,05). PsA hastalarının ortanca hastalık süreleri 4 (0-43) yıldı. Her iki grubun ortalama VKİ ve sigara kullanım oranları benzer özellikteydi (p>0,05) (Tablo 1).

Tablo 1

Her iki grubun glukoz, serum lipid parametreleri ve kreatinin klirensi değerleri açısından farklılık saptanmadı (p>0,05). Akut faz ölçütleri olan eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve hs-CRP beklendiği üzere PsA grubunda kontrollere göre anlamlı şekilde daha yüksek saptandı (p<0,05). PsA grubunda fetuin-A seviyeleri kontrol grubundan düşük saptandı [p<0,001; 114,3 (45,6-201,7) vs. 144,2 (6,3-189,6)] (Tablo 1).

Tablo 1

PsA Alt Gruplarının Değerlendirilmesi

PsA tanılı hastalar alt gruplara ayrıldığında [periferik predominant (n=52), aksiyel predominant (n=14) ve mikst (n=31)] yaş, cinsiyet, bel çevresi, kan şekeri, kolesterol ölçümleri, hs-CRP ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) sonuçları açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05) (Tablo 2). Aksiyel predominant PsA, diğer gruplara göre daha düşük VKİ değerine sahipti (24,5 kg/m²). Kontrol grubundaki fetuin-A düzeyleri PsA alt gruplarından daha yüksekti (p<0,001).

Tablo 2

PsA grubunda 27 hasta (%17,5) kortikosteroid (KS) alıyordu. On iki hasta (%7,8) tümör nekrozis faktör inhibitörleri, 93 hasta (%95,9) steroid olmayan antienflamatuvar ilaç (NSAİİ), 78 hasta (%80,4) metotreksat, 16 (%16,5) hasta leflunomid ve 12 (%12,4) hasta ise sulfasalazin kullanmaktaydı. KS kullanmayan hastaların alt grup analizinde fetuin-A değerlerinin hasta grubunda sağlıklı kontrollere göre anlamlı oranda daha düşük olduğu gözlendi (p<0,05) (veri tablosu gösterilmedi).

Hastalık Aktivite Ölçütlerinin Değerlendirilmesi

PsA tanılı hastaların BASDAI, DAS28-CRP ve CPDAI’ya göre karşılaştırması yapıldı. BASDAI ölçümleri açısından aktif ve inaktif PsA tanılı hastalar arasında fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 3). Grupların CPDAI’ya göre karşılaştırmasında ise fetuin-A düzeylerinin aktif ve inaktif hastalar arasında farklılık göstermediği saptandı. (p>0,05) (Tablo 3).

Tablo 3

Korelasyon Analizi

Korelasyon analizi yapıldığında ise fetuin-A ile akut faz değerleri hs-CRP (r=-0,314) ve ESH (r=-0,260) ve hastalık aktivite ölçütleri olan CPDAI (r=-0,261) ve PASI (r=-0,254) arasında negatif, glukoz ve trigliserid düzeyleri ile pozitif ancak zayıf bir ilişki olduğu saptandı (Tablo 4).

Tablo 4

Tartışma

Çalışmamızda PsA hastalarında ölçülen serum fetuin-A konsantrasyonlarının sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak düşük olduğu tespit edildi. Fetuin-A seviyelerinin PsA alt gruplarında da sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak düşük olduğu, buna karşın PsA alt gruplarının kendi arasında farklılık göstermediği saptandı. Ayrıca fetuin-A’nın akut faz düzeyleri ile CPDAI ve PASI gibi hastalık ölçütleri arasında negatif yönlü ilişkisi olduğu tespit edildi.

Son yıllarda enflamatuvar romatizma hastalıklarında KVH sıklığının arttığı rapor edilmiştir. Özellikle sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit (RA) hastalarında erken ateroskleroza bağlı artmış KV mortalite ve morbidite bildirilmiştir.^[15] Ayrıca RA’da gözlenen bu riskin diyabet tanılı hastalara benzer düzeyde olduğu bildirilmiştir.^[16]

Artmış KV mortalite ve morbiditenin varlığı enflamatuvar bir deri hastalığı olan psöriyaziste de gözlenmektedir. Metabolik sendromun komponentlerinin PsA’da artmış sıklığının ve enflamasyon ilişkili etkilerin bu durumdan sorumlu olduğu öne sürülmüştür.^[17] Son yıllarda PsA hastalarında da benzer bir KVH mortalite ve morbidite artışından bahsedilmektedir. Yapılan çalışmalar PsA’da KV morbidite artışının RA ve psöriaziste gözlenen oranlara benzer olduğunu öne sürmektedir.^[18]

Son yıllarda KVH riskini erken saptamak ve riskli bireylere erken dönemde tedavi başlamak konusunda yoğun bir gayret sarf edilmektedir. Bu amaçla çeşitli invaziv ve invaziv olmayan uygulamalar kullanılmaktadır.^[4,17,19,20] Girişimsel olmayan uygulamaların başında radyolojik görüntüleme yöntemleri (genellikler vasküler Doppler ultrasonografi (US), ekokardiyografi) ve kandan tespit edilebilen çeşitli biyobelirteçler (hsCRP, ürik asit, lipoproteinler, sistatin-C ve homosistein vd.) gelmektedir. Aterosklerozun en erken aşaması olan endotel disfonksiyonunun varlığı vasküler Doppler US ile tespit edilebilmekte, vasküler disfonksiyon ve aterosklerotik bulgular saptanabilmektedir.^[21,22] Ayrıca endotel disfonksiyonu varlığı asimetrik dimetil arginin (ADMA) ve endotelin gibi çeşitli biyobelirteçlerin artmış oranları ile de korelasyon göstermektedir.^[22]

PsA hastalarında KVH için risk faktörü olmaksızın endotel disfonksiyonu bulgularının olduğu bildirilmiştir.^[23] Ayrıca KVH risk faktörü olmayan ve KVH tanısı olmayan PsA hastalarında ateroskleroz ile ilişkili çeşitli biyobelirteçlerin arttığı gösterilmiştir.^[24] Tüm bu verileri değerlendirdiğimizde KVH tanısı veya risk faktörü olmayan PsA hastalarında da doğrudan hastalık ilişkili ateroskleroza yatkınlık olduğu görülmektedir.

Fetuin-A nispeten son yıllarda dikkat çeken bir biyobelirteçtir. Bu molekülün en önemli özelliği vasküler kalsifikasyon inhibitörü özelliğine sahip olmasıdır.^[25] Özellikle son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarda düşük fetuin-A düzeylerinin vasküler kalsifikasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir.^[26] Böbrek yetmezliği olmayan bireylerde yapılan çalışmalarda ise artmış fetuin-A seviyelerindeki artışın insülin direncine yol açabildiği, bunun da vasküler yapıya negatif etkide bulunduğu öne sürülmüştür.^[27]

Bu molekülün bazı durumlarda artmış veya azalmış düzeylerinin aterosklerozla ilişkili olduğu rapor edilmiştir.^[28-30] Bu açıdan baktığımızda fetuin-A “dual” özellik gösteren bir biyobelirteçtir.^[25] Hipotetik olarak öne sürülen bir mekanizmaya göre sürecin erken aşamalarında yüksek fetuin-A miktarları insülin direncine yol açmakta, bu da endotel disfonksiyonuna katkıda bulunmaktadır. İlerleyen aşamalarda molekülün seviyelerinde azalma ortaya çıkmakta, bu azalmış molekül de damarlara kalsiyum çökmesine engel olamamaktadır (kalsifikasyon inhibitörü özelliği olması nedeniyle). Çeşitli enflamatuvar hastalıklarda fetuin-A seviyeleri araştırılmıştır. Gerdes ve ark.^[31], 79 psöriyazis hastası ve 80 sağlıklı gönüllünün yer aldığı çalışmalarında, psöriyazis hastalarında fetuin-A seviyelerinin anlamlı olarak düşük olduğunu bulmuşlardır. Sato ve ark.^[32] tarafından yapılan bir başka çalışmada ise RA tanılı hastalarda fetuin-A seviyelerinin kontrollere göre anlamlı oranda düşük olduğu rapor edilmiştir.

Sari ve ark.^[4] tarafından AS tanılı hastalarda yapılan başka bir çalışmada molekülün AS hastalarında kontrollere göre anlamlı şekilde yüksek olduğu bildirilmiş ve bu yüksekliğin AS’de görülen sindesmofitlerle ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Bizim çalışmamızda ise bilgilerimize göre literatürde ilk kez olarak PsA hastalarında fetuin-A seviyeleri araştırıldı. Doksan yedi PsA tanılı hasta ve 57 sağlıklı kontrolün yer aldığı bu çalışmada, PsA hastalarında fetuin-A’nın sağlıklı kontrollere göre anlamlı olarak daha düşük olduğu gösterildi. Çalışmamızda aksiyel predominant, periferik predominant ve mikst PsA gruplarındaki fetuin-A düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı oranda düşük saptandı. Buna karşın hastalık alt grupları arasında bir fark tespit edilemedi.

Bilindiği üzere KS, fetuin-A seviyeleri üzerine negatif etkide bulunmaktadır.^[32] Çalışmamızdaki bir diğer aşama KS kullanmayan bireylerde yapılan analizdir. Yapılan değerlendirmede KS bağımsız olarak hastalık grubunda kontrollere göre anlamlı olarak düşük seviyeler tespit edilmiştir. Bir diğer önemli durum ise bilindiği üzere bu molekülün böbrek yetmezliği ile olan ilişkisidir.^[26] Bu hastalarda fetuin-A düzeyleri düşük olma eğilimi göstermektedir. Çalışma tasarımımızda başlangıçta böbrek yetmezliği olmayan bireyleri çalışmaya dahil ederek bu kısıtlılıktan kurtulmaya çalıştık.

Bir başka önemli nokta ise fetuin-A düzeylerinin diyabetik hastalarda etkilenmesidir.^[33] Çalışmamızda başlangıçta diyabetik hastalar dahil edilmemiş olup kan şekeri seviyeleri açısından gruplarda herhangi bir fark mevcut değildi. Bu çalışmada fetuin-A seviyesinin yanı sıra hastalık aktivasyonu ve fonksiyonu ile olan ilişkilerini de yoğun olarak araştırdık. Bu amaçla BASDAI, DAS28-CRP, PASI, CPDAI, BASFI, BASMI gibi çeşitli ölçekler kullandık. Yapılan korelasyon analizinde ESH ve hs-CRP ayrıca PASI ve CPDAI ile negatif ilişki olduğunu saptadık. Bu sonuçlar ışığında hastalık aktivitesinin fetuin-A üzerine negatif bir etki gösterdiğini öne sürebiliriz.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın tek merkezli olması ile ilişkili kaçınılmaz çeşitli kısıtlılıkları mevcuttur. Öncelikle PsA tanılı hastalar için örneklem boyutu seçimi mevcut takipli hastalarımız üzerinden yapılmıştır. Bu durum kaçınılmaz şekilde çalışmanın istatistiksel gücünü ve sonuçlarını etkilemiştir. Çalışmamıza romatologlar tarafından değerlendirilen hastalar dahil edildiğinden hastaların dermatoloji kliniğindeki bilgilerine yeterli düzeyde ulaşılamadı. Skorlarına hasta kayıtlarından ulaşıldı. Bu nedenle optimal psöriyazis klinik aktivite ölçümü yapılamamıştır. Çalışmamızda romatizmal hastalık tanılı kontrol gruplarının olmaması da çalışmanın diğer eksikliği olarak kabul edilmiştir. İleri dönemde yapılacak çalışmalara RA veya AS tanılı kontrol gruplarının dahil edilmesi bu molekülün farklı romatizmal hastalık grupları arasındaki karşılaştırmasına olanak sağlayacaktır. Ayrıca çalışmamızdaki diğer önemli bir kısıtlılık ise ADMA, endotelin gibi başka aterojenik moleküllerin çalışılmaması ve Doppler US yöntemi ile akım bağımlı dilatasyon ve karotid plakların varlığının değerlendirilmemiş olmasıdır. Fetuin-A’nın diğer biyobelirteçler ve sonografik yöntemlerle birlikte değerlendirilmesi patogeneze yönelik ek veriler sağlayabilir.

Sonuç

Sonuç olarak çalışmamızda fetuin-A, PsA hastalarında, hastalık alt gruplarından bağımsız olarak sağlıklı kontrollere göre düşük tespit edildi. Bu molekülün akut faz ve hastalık aktiviteleri ile olan negatif yönlü ilişkisi, azalmış fetuin-A seviyelerinin hastalık ilişkili faktörlerle bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu onayı alındı (tarih/karar no: 2013/38-18).

Hasta Onayı: Hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: S.G., S.Ö., L.D.K., M.K., Dizayn: S.G., S.Ö., M.K., P.Ç., Veri Toplama veya İşleme: P.Ç., N.G., F.Ö., İ.S., Analiz veya Yorumlama: S.G., S.Ö., N.G., F.Ö., İ.S., Literatür Arama: S.G., S.Ö., L.D.K., Yazan: S.G., S.Ö.

Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Bu araştırmanın giderleri Romatolojik Hastalıkları İzlem Derneği (ROHİDER) tarafından desteklenmiştir. Destekleyici derneğin çalışma analizinde, sonuçların yorumlanmasında ve yayımlanmasında herhangi bir katkısı yoktur.