ÖZET
Steroidlerin sentez yeri adrenal korteksin zona fasikulata tabakasıdır. Günümüzde birçok hastalıkta önemli bir tedavi seçeneği olan kortikosteroid ifadesi glukokortikoid ve mineralokortikoidin her ikisini birden yansıtmaktadır. Glukokortikoidler fizyolojik olarak günde 10-20 mg kortizol şeklinde sentezlenirler ve az da olsa mineralokortikoid etkinlik içerirler. Periferik hücre sitoplazmalarında bulunan reseptörlere bağlanarak nükleusa aktarılırlar ve etkilerini ortaya çıkarırlar. Adrenal yetmezlikteki replasman tedavisi dışında vücuda eksojen verilmesi ile mineralokortikoid özelliklerinden dolayı çeşitli klinik etkiler oluşmaktadır. Bu sebeple ilaç amaçlı sentetik üretilen türevlerinde kimyasal yapıda modifikasyonlara gidilerek, mineralokortikoid etkiler azaltılarak glukokortikoid etkiler güçlendirilmiştir. Çeşitli formlardaki sentetik glukokortikoidlerde tedavi başarısını preparatın türü, dozu, uygulanma şekli ve süresi ile çeşitli vücut fonksiyonlarında sağladığı karma etki belirlemektedir. “İki ucu keskin bıçak” deyişiyle özdeşleşen yan etkileri aslında moleküler, sellüler ve organ bazında oluşan doğal fizyolojik etkilerden ibarettir. Bu yüzden tedavi başlangıcında hastalara ilacın etkileri, kullanım gerekliliği ve şekli detaylıca açıklanmalıdır. Hekimin temel klinik değerlendirmesi sonrası hastalara diyet, sosyal alışkanlıklar ve egzersiz şekli konularında önerilerde bulunup karşılıklı yan etki takibi konusunda bilinç oluşturulmalıdır. Modern tıp teknolojisindeki akıl almaz tüm bilimsel gelişmelere rağmen halen yerini alacak bir ilaç bulunamayan steroidlerin kullanım mantığı “doğru yerde, gereği kadar çok ve mümkün olabildiği kadar az” şeklinde özetlenebilir.
Giriş
Kortikosteroidlerin tıp tarihi sahnesine çıkmaları sonrası elde edilen çarpıcı klinik sonuçları uzun süreli kullanım sonrası beliren yan etkileri ile gölgelenmiştir. “İki ucu keskin bıçak” deyişiyle özdeşleşen bu ilaçların yan etkileri aslında moleküler, sellüler ve organ bazında oluşan doğal fizyolojik etkilerden ibarettir.[1] Tedavinin başarısını kimyasal ajanın türü, dozu, uygulanma şekli ve süresi ile çeşitli vücut fonksiyonlarında sağlanan karma etki belirlemektedir. Günümüzde birçok hastalıkta önemli bir seçenek olup genel popülasyondaki kullanım oranı yaklaşık %1’dir (Tablo 1).[2]
Tarih
Aslında her şey 1929 yılında Mayo Klinik’ten Romatolog Dr. Philip Hench’in sarılık geçiren romatoid artrit (RA) hastasında remisyonu gözlemlemesiyle başlamıştı. Sonraki 10 yılda postoperatif dönemde, hamilelik ve enfeksiyon tablolarındaki 33 olguda da benzer klinik iyileşmeyi kaydetti. Muhtemelen vücuttan salınan bir madde enflamasyonu baskılıyor diye hipotez oluşturdu.[3] 1935’li yıllara gelindiğinde Mayo Klinik Biyokimya Bölümü’nden Dr. Edward Kendall adrenal bez ekstreleri üzerinde yoğunlaşmıştı. Yaptığı çalışmalar sonucunda 6 çeşit madde ayrıştırmayı başarmıştı. 1941 yılında yapılan ortak bir toplantı sonrası Philip Hench maddelerden birini RA tanısına sahip hastaları üzerinde deneme kararı aldı. Aynı yıllarda Alman Nazi pilotlarının yüksek irtifada uçmak için adrenal bez ekstreleri içtiği söylentileri de ortalıkta dolaşıyordu. “Compound E” adı verilen bu madde ilk olarak 29 yaşındaki ağır destrüksiyonları olan ve 3 aydır neredeyse yerinden kıpırdayamayan bir hastaya uygulandı. Sonuç mükemmeldi ve hastanın şikayetlerinde dramatik iyileşme kaydedilmişti.
Anatomi ve Fizyolojik İşleyiş
Adrenal bezlere odaklandığımızda kabaca 4 gr ağırlığında iki tabakadan oluşan sarı renkli retroperitoneal organlar olduğunu görürüz. Bu tabakalar periferdeki sarı renkli mezodermal orjinli korteks ve iç tarafta bulunan kahverengi renkli nöro-ektodermal orijinli tabaka olan medulladır. Korteks de kendi içerisinde kapsülden medüllaya doğru değişik enzimatik aktivite farklılığı gösteren zona glomeruloza (mineralokortikoid sentezi), fasikülata ve retikülaris (androjen sentezi) şeklindeki yapıları içerir. Steroid sentezinin esas yapım yeri zona fasikulata tabakasıdır.[4] Plazma lipoproteinlerindeki kolesterol hammadde olarak subkapsüler pleksustan merkeze doğru dik kordonlar arasında uzanan arteriyel sistemle buradaki polihedral hücrelere ulaştırılır. Sonrasında mitokondrilerde hız kısıtlayıcı desmolaz enzimi ile pregnenolona dönüştürülmekte ve bir dizi işlem sonrası kortizol (hidrokortizon) sentezlenmektedir. Steroidlerin ana iskeleti 17 karbon atomu taşıyan siklopentanoperhidrofenantren halkasıdır. Kortikosteroid ifadesi glukokortikoid ve mineralokortikoidlerin her ikisini birden yansıtır. Doğal olarak sentezlenen glukokortikoidlerin az da olsa mineralokortikoid etkinliği mevcuttur.[5] Lipofilik yapıda düşük molekül ağırlıklı hormon oldukları için granüller halinde depolanmayıp gerektiğinde sentezlenirler ve plazma membranından serbestçe geçerek kana salınırlar. Fizyolojik olarak günde 10-20 mg kortizol sekrete edilmekte ve %10’u dolaşımda serbest halde kalıp geri kalanı alfa 2 globülin grubunda yer alan transkortine (kortikosteroid bağlayıcı globülin) ve daha az oranda da albümine bağlı olarak taşınmaktadır. Plazma konsantrasyonu sabah 16 mgr/dL ve akşam 4 mgr/dL civarındadır. Yarı ömrü ise 60-90 dakika kadar olup karaciğerde metabolize edilerek böbreklerden atılmaktadır. Periferik dokulardaki enfeksiyon, travma, operasyon gibi stres halleri sonucu oluşan enflamasyon varlığında ortamda üretilip sistemik dolaşıma geçen interlökin-1(IL-1), IL-6 ve interferon gibi sitokinler hipotalamo pituiter adrenal aksı uyarırlar. Ardından adrenokortikotropik hormona (ACTH) duyarlı diürnal ritm kaybolmakta ve 48 saat içinde sonlanan fizyolojik adaptasyon ile sentez kapasitesi onlarca kat artabilmektedir.[6]
Sentetik Formlar ve Farmakokinetik
Adrenal yetmezlikteki replasman tedavisi dışında vücuda eksojen verilmesi, içerdikleri mineralokortikoid etki sonucu hipertansiyon başta olmak üzere çeşitli yan etkiler oluşturur. Bu sebeple ilaç amaçlı sentetik üretilen kortizon türevlerinde halka yapısında kimyasal modifikasyonlara gidilerek mineralokortikoid etkiler azaltılıp glukokortikoid etkiler güçlendirilir. Sentetik glukokortikoidler çeşitli formlarda üretilmektedir. Alkol formunda serbest haldedir ve tablet olarak üretilebilir. Organik ester şeklinde formülize edildiğinde bağlı forma geçerek intramusküler ya da intraartiküler olarak tatbik edilebilirler. Tuz şeklinde ise çözünmesi artırılarak intravenöz yolla kullanım imkanı sağlanır. Daha lipofilik hale getirilmesiyle de sistemik absorbsiyon engellenerek topikal kullanım alternatifi elde edilmektedir.[7] Halk arasında tüm glukokortikoidleri ifade etmek için kullanılan “kortizon” kelimesi aslında karaciğerde kortizole indirgenen daha düşük yarı ömre sahip bir prekürsör maddenin ismidir. Saf kortizon içeren ilaç bulunmamakla birlikte kortizon asetat şeklinde tablet formu üretilebilmiştir. Kortizolün yani hidrokortizonun da tablet formu bulunmaktadır. Prednizonun biyolojik olarak aktif hale dönüşebilmesi için prednizolon şeklinde değişime uğraması gerekmektedir.
Eksojen uygulanan preparatlar gastrointestinal sistemden 30 dakika içerisinde tam olarak emilebilir. Plazma yarılanma ömürleri 90-180 dakika kadar olup maksimum kan düzeyine 2-8 saatte ulaşırlar. %90’a yakını albümine ve doğal forma göre daha az oranda olmak üzere transkortine reversible bağlanır. Yüksek konsantrasyonlarda ve hipoalbüminemi halinde doğal olarak etkili olan serbest kısımdaki ilaç miktarı artmaktadır. Prednizolon, plazma protein düzeylerindeki değişimden en az etkilenen türdür. İlaç eliminasyonu karaciğerde metabolize edilmeleri ve böbreklerden atılmaları ile sağlanır. Bu durum tirotoksikoz ve nefrotik sendromda artış göstermekle birlikte yaşlanma ile azalır. Karaciğer sirozu olanlarda eliminasyonun üçte bir oranında azalarak doz ayarlanmasında sorun oluşabileceği bilinmelidir. Kullanılan diğer ilaçlarla etkileşim önemli bir konudur. Fenitoin, rifampin gibi karaciğerde mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlarla glukokortikoidlerin inaktivasyonu artarak etkinlikleri azalmaktadır. Ketakonazol, eritromisin, diltiazem gibi ilaçlar ve greyfurt suyu ise enzim inhibisyonu yaparak steroid yarı ömrünü uzatırlar. Prednizolon ve siklosporinin birlikte kullanımı prednizolon düzeylerini artırırken metilprednizolon ile birlikte kullanımda ise siklosporin seviyesi yükselmektedir.
Etki Mekanizması
Glukokortikoidlerin periferik hücrelerdeki etki edeceği reseptörleri hücre sitoplazmasında ısı şok proteinine bağlı halde bulunmaktadır. Hücre içine giren steroid molekülü ısı şok proteini ayrılması sonrası ilgili reseptörüne bağlanarak nükleusa aktarılmaktadır. Özel deoksirübo nükleik asit (DNA) sekansları ile etkileşim sonrası ilgili genlerde transkripsiyon gerçekleşmekte ve çeşitli post-translasyonel ya da post-transkripsiyon basamaklar etkilenmektedir.[8] Neticede çeşitli enzim ve hormonal etkiler taşıyan proteinlerin yapım hızında değişim gerçekleşmektedir. Ayrıca nükleer faktör ƙβ, aktive edilmiş T-hücresi nükleer faktör ve transkripsiyon faktörü aktivatör protein gibi çeşitli sinyal transdüksiyon yolakları suprese edilir. Neredeyse tüm genlerin %1’inin etkilendiği bu sürece “Genomik etki” denilmektedir.[9] Bu etkinin gözlenmesi için minimum yarım saatin gerekli olduğu bildirilmektedir. Transkripsiyonu artan proteinler arasında başta lipocortin gelmektedir. Lipokortin membrana bağlı fosfolipidlerin araşidonik aside dönüşümünü sağlayan fosfolipaz A2 enzimi inhibe eder ve prostaglandin, lökotrien, interlökin, interferon α ve tümör nekroz faktör α gibi çeşitli sitokinlerin oluşumunu engeller. Sentezi artan diğer bir molekül inhibitör kappa β α’dır. Bu molekül sayesinde transkripsiyon faktörü olan ve birçok enflamatuvar proteinin sentezini artıran nükleer faktör kappa β’nin serbest hale geçişi engellenir. Bu etkiler sonucunda nötrofillerin endotele yapışması ve enflamasyon alanına kemotaksisi azalır. Ayrıca lizozomal membranları stabilize ederek proteolitik enzimlerin salınımı engellenmeye çalışılır.[10]
Glukokortikoidler, siklooksijenaz-1 (COX-1) üzerine etkisizdir, ancak COX-2’yi baskılayarak kompleman sistemini inhibe ederler. Tüm bu aşamalar sonrasında birkaç saat içerisinde enflamasyon yolundaki çeşitli basamaklarda inhibisyon elde edilmektedir.[11]
Glukokortikoidler genel olarak humoral immüniteden ziyade sellüler immünite üzerine etkindirler. B-hücre fonksiyonlarını fazla etkilemeden makrofaj ve T-lenfositlerde apoptozise yol açarlar ve bilhassa yüksek dozlarda T-hücre fonksiyonlarını baskılarlar. Ancak uzun süre kullanım sonrasında lenfosit sayısındaki azalmanın belirginleşmesiyle hipogamaglobülinemi de gelişebilmektedir. Ayrıca makrofaj yüzeyindeki majör histokompatibilite kompleksi sınıf II moleküllerinin ve retiküloendotelyal sistem hücreleriyle eritrositlerin yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerinin ekspresyonu azaltılır. Böylelikle antikor kaplı eritrosit ya da trombositlerin klirensi azaltılarak otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopenide klinik fayda sağlanmaktadır. Endotele etkisi sonucu damar geçirgenliği ve adezyon moleküllerinde ekspresyon azaltılmaktadır. Bu sayede enflamasyon bölgesindeki hücre proliferasyonu engellenebilmektedir. Özellikle yüksek doz kullanımda kronik enflamasyonda rolü olan fibroblastlar baskılanır. Neticede kollajen, elastin ve glikozamin oluşumu inhibe edilerek onarım süreci geciktirilir.
Glukokortikoidlerin tedavi etkinliğindeki gücü ve başarısını yukarıda bahsedilen antienflamatuvar etkiler oluşturur. Ayrıca bazı şok durumları ve toksik akciğer hasarı sonrasındaki ödemde faydalı olabilen membran stabilize edici etki de söz konusudur. Bronşların beta 2 agonistlere olan duyarlılığı artırılarak astımda klinik fayda sağlanır. Steroidler beyin omurilik sıvısı (BOS) yapımını ve beyin ödemini de azaltırlar (Tablo 2). Santral sinir sisteminde psikomotor stimülasyon yaparlar. Kemoterapi esnasında güçlü antiemetik etkilerinden faydalanılır. Peki, steroidlerin bazı etkileri nasıl oluyor da hemen ortaya çıkabiliyor? Henüz tam olarak bilemediğimiz hücre duvarındaki başka reseptörlerin varlığının ve araşidonik asit salınımındaki inhibisyonun bu noktada önemli olabilecekleri düşünülmektedir. Son yapılan çalışmalarda reseptöre kenetlenme sonrası bazı şaperon komponentlerinin salınarak sekonder sinyal yolaklarında görev aldıkları gözlenmiştir. Diğer olası açıklamalar periferik kan mononükleer hücrelerinde olabildiği gibi reseptörün membrana bağlı olabilmesi, subsellüler yerleşimli kinazlarla olan etkileşim ve aktive reseptör kompleksinin mitokondriyal ya da lipidlere translokasyonu ile ilgilidir. Bu süreçler genel olarak “Non-genomik” etki olarak isimlendirilmektedir.[12]
Glukokortikoid Türleri
Klinikte en sık kullanılan formlar prednison, prednizolon, metilprednizolon ve deksametazondur (Tablo 3). En az etkin olan hidrokortizon gibi kısa etkililer mineralokortikoid etkisi düşünülerek adrenal yetmezlikte replasman amaçlı kullanılmaktadır. Hidrokortizona göre prednizolon ve metilprednizolon gibi orta etkililer 4-5 kat, deksametazon gibi uzun etkililer ise 25 kat daha fazla etkindirler. Bu aşamada eşdeğer doz kavramından bahsetmek yerinde olacaktır. 20 mg hidrokortizon; 5 mg prednizolon, 4 mg metilprednizolon ve 0,75 mg deksametazona eş değerde kabul edilmektedir. İlaç sabahları erken saatte günde tek doz olarak verilmelidir. Bölünmüş dozlarda verilmesi ACTH’nin baskılanmasına ve yan etki riskinin artmasına neden olabilmektedir. Parenteral tedavinin oral tedaviye üstünlüğü yoktur. Prednizolonun 0,25 mg/kg/günden düşük dozlarda antienflamatuvar, 0,5 mg/kg/günden daha fazla olan dozunda ise immünosüpresif etkisinin belirginleşmesi önemlidir. Prednizolon ve metilprednizolon benzer genomik etki göstermektedir, ancak metilprednizolon 3 kat daha fazla non-genomik etkiye sahiptir. Deksametazonun kan-beyin bariyerini hızlı geçme özelliği ve düşük mineralokortikoid etkiye sahip olması önemli özellikleridir. Aks baskılama özelliği ve metabolik yan etkilerinin daha fazla olmasından ötürü hızlıca kuvvetli etki istenilen durumlarda kısa süreli tercih edilmektedir. Ayrıca plasentayı geçebilmesi nedeniyle yenidoğan respiratuvar distres sendromunda fetal akciğerin maturasyonunu hızlandırma amaçlı 34 hafta altındaki doğumlarda kullanılmaktadır. Deflazakortun metabolik yan etkilerinin daha az olduğu düşünülmektedir. Bu sebeple büyüme üzerine olumsuz etkisinin az olacağı gerekçesiyle pediatrideki kullanım alanı daha geniştir. Uzun etkili triamsinolon gibi türler ise özelikle intralezyoner ya da intraartiküler enjeksiyonda kullanılmaktadır. Son dönemde selektif glukokortikoid reseptör agonisti ya da selektif glukokortikoid reseptör modülatörü ismi verilen formlar üretilmeye çalışılmaktadır. Burada sistemik ve metabolik etkiler geliştiren ilgili gen bölgelerine bağlanma gerçekleşmemekte ve sadece reseptör monomerlerinin proenflamatuvar transkripsiyon faktörlerini inhibe etmesi hedeflenmektedir.[13] Ayrıca daha az dozda daha güçlü antiromatizmal etki amaçlayan modifiye salınımlı prednizolon formu geliştirilebilmiştir. Dört saat içinde çözünebilen bu preparatın gece yatmadan önce saat 22:00 sularında alındığı vakit, endojen plazma kortizolün en az ve IL-6 düzeyinin ise en fazla bulunduğu saat olan 02:00 gibi maksimum etkisini gösterdiği ispatlanmıştır.[14] Ülkemizde de bulunabilen bu formun sabah tutukluğu üzerindeki etkinliği avantajlı yanıdır, ancak piyasa fiyatının daha yüksek olduğu belirtilmelidir.
Klinik Kullanım Alanları
Romatolojide glukokortikoid kullanımı; mevcut tanı ve hastanın durumuna göre dozaj, veriliş şekli ya da süre açısından değişkenlikler gösterir. Prednizon üzerinden düşük (<7,5 mg/gün), orta (7,5-30 mg/gün), yüksek (30-100 mg/gün), çok yüksek doz (>100 mg/gün) ve pulse şeklinde tedavi alternatifleri mevcuttur.[15] Orta doz aralığındaki kullanım en yaygın yöntemdir. 100 mg/gün dozun üzerinde reseptörlerde gelişen doygunluk nedeniyle artık non-genomik etkilerin daha baskın olmaya başladığı gözlenmektedir. Pulse tedavi 250 mg/gün metilprednizolon ve üstündeki dozun 1-3 gün süreyle 150 mL medifleks izotonik mayi içinde 60-120 dakikada parenteral yolla infüzyon şeklinde verilmesidir. Genellikle hızlı progrese olan vaskülitler ve sistemik lupus eritematozusun (SLE) ciddi santral sinir sistemi ya da böbrek tutuluşunda uygulanır.[16] Etkisi 6 hafta kadar sürebilmektedir. Aritmi öyküsü varlığı, renal yetmezlik ve elektrolit bozukluğu taşikardi açısından dikkatli davranılmasını gerektirir. Bu uygulamada alt solunum yolu enfeksiyonu gelişme riskinin bir miktar artabildiği belirtilmektedir. Oral tableti sabah içmenin hem etkinliği daha fazladır hem de hipofizer-adrenal aks süpresyonu yapıcı etkisi daha azdır. Oral yolla yüksek doz kullanımında günlük dozun 2/3’ü sabah ve 1/3’ü akşam verilmek üzere bölünür. Bu strateji immünosüpresif etkiyi artırmak adına mantıklıdır, ancak aks süpresyonu olasılığını da beraberinde getirir. Bu nedenle gün içi bölünmüş doz uygulaması mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.
İlacın 10 günden az kullanımı “kısa”, bir aydan daha fazla kullanımı ise “uzun” süreli kullanım şeklinde ifade edilmektedir. Glukokortikoid tedavinin RA’lı olgularda günümüzde özellikle erken dönemde hastalık modifiye edici antiromatizmal gibi davranıp radyolojik ilerlemeyi azalttığı düşünülmektedir. Bu endikasyonda genellikle düşük doz yeterli olmaktadır.[17] Polimiyaljia romatikada 15 mg/gün prednizolon şeklinde başlanıp yavaşça azaltılarak 6-12 ay süreyle kullanılmaktadır.[18] Yüksek doz steroid dermatomiyozit, polimiyozit ve vaskülitlerde ana tedavi şekli olup bazı RA, SLE, Still hastalığı ya da Sjögren sendromu olgularında da kullanılabilmektedir.[19] Orta doz ise birçok enflamatuvar hastalıkta başlangıç ve idame tedavisinde konumlandırılır. Bazen RA, SLE ve gut hastalarının mevcut tedavilerine bu dozda eklenir. Nadiren de tedaviye dirençli psöriyatik artrit, akut romatizmal ateş, mikst konnektif doku hastalığı ve sklerodermalı hastaların sağaltımında kullanım alanı bulmaktadır. RA, osteoartrit ve bilhassa monoartiküler spondiloartritlerde triamnisolonun intraartiküler yolla tatbik edilmesi sık gözlenen bir durumdur. Bu uygulamada büyük eklemlere 1 mL, diğer eklemlerde ise 0,5 ya da 0,25 mL’nin yeterli olabilmektedir. Tedavi edici etkisinin bir iki gün içinde başlayarak altı haftaya kadar sürdüğü belirtilir. Uygulama sıklığın ise 4-12 haftalık aralıklarla yılda en fazla 3 kez olacak şekilde düzenlenmesi önerilmektedir.[20]
Hemolitik anemide 1-2 mg/kg/gün dozunda prednizolon bir veya ikiye bölünerek ağız ya da parenteral yolla başlanır. Dört-6 haftada içinde de 0,5 mg/kg/gün dozuna düşülür. İmmün trombositopenik purpurada acil durumlarda 1 gr/gün metilprednizolon 3 gün süreyle uygulanır. Sonrasında oral yolla 1-2 mg/kg/gün dozunda tedaviye devem edilir. Lenfoid malignitelerde büyümeyi durdurucu ve apoptozisi indükleyici etkilerinin ön plana çıkmasıyla geniş kullanım alanına sahiptirler.[21] Sarkoidozda genellikle 20-40 mg/gün prednizolon dozu yeterli olmaktadır. Adrenal krizde hidrokortizon teminindeki güçlük düşünülerek ilk 3 gün 25 mg prednizolon 8 saatte bir verilebileceği ve replasman olarak ise 5-7,5 mg/gün ile tedaviye devamın mümkün olduğu bilinmelidir. Takipte dozun 2/3’nün sabah, 1/3’ünün ise öğleden sonra verilmesi öğütlenmektedir. Subakut tiroiditte genelde 30-40 mg/gün metilprednizolon, tiroid krizinde ise 6-8 saatte bir 10-20 mg metilprednizolon yeterli olabilmektedir. Miksödem komasında tedavinin ilk 2 günü stres dozunda 8 saatte bir 100 mg hidrokortizona eşdeğer doz seçilmelidir. Graves oftalmopatisinde 1 mg/kg/gün gibi yüksek dozla, idiyopatik pulmoner fibroziste ise 60 mg/gün dozunda tedaviye başlanması öğütlenir. Astım atağında 0,5-2 mg/kg/gün prednizolon, kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmesinde ise genelde 40 mg/gün tedavi lüzum halinde tatbik edilmektedir. Otoimmün hepatit ve enflamatuvar bağırsak hastalıklarında 40-60 mg/gün prednizolon şeklinde tedaviye başlanır. Allerjik durumlar ve akut ürtikerde 1 mg/kg/gün ya da 40 mg/gün prednizolon tercih edilmelidir. Kafa içi basınç artışında ve spinal kord basısı varlığında deksametazon 10-16 mg yükleme yapıldıktan sonra altı saat arayla 4 mg şeklinde uygulanmaktadır. Bulantı ve kusmada 8 mg/gün deksametazon birkaç gün boyunca yardımcı tedavi ajanı olarak düşünülebilir. Son olarak maligniteye bağlı hiperkalsemide 25 mg prednizolonun altı saat arayla önerildiği aktarılmalıdır.
Yan Etkiler
Glukokortikoid etkilerini düşünürken neticede terazinin bir ucunda Cushing sendromu diğer ucunda ise adrenal yetmezlik tablosu belirtilerinin bulunduğu akılda tutulmalıdır (Resim 1). Cushing sendromunda kortizol etkisi fazladır ve aydede yüz, hirşutizm, buffalo hörgücü, obezite, striya, incelmiş deri, ekimoz, akne, osteoporoz, hiperglisemi, hipertansiyon ve yara iyileşmesinde gecikme gözlenebilir. Adrenal yetmezlikte ise kortizol eksikliği söz konusudur ve halsizlik, anoreksi, kilo kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı, tuz açlığı, eklem ve kas ağrıları, hiperpigmentasyon varlığı, hipotansiyon ve hipoglisemiye yatkınlık gibi belirtiler saptanabilir.[22] Steroid kullanımı sonrası gelişebilen yan etkiler Tablo 4’te detaylıca listelenmiştir. Bunların bir kısmı zaman içinde kümülatif etkiler sonucu, bazıları ise idiyosenkratik olarak ortaya çıkabilmektedir. Kısa dönem ve düşük doz uygulamalarda yan etki nadiren gözlenmektedir. Hastalar üzerindeki etkileri gözlemlemek adına RA tanısıyla düşük dozdaki kronik kullanım şekli çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır. Sonuçta kolesterol düzeyinin yükselebileceği ancak ilacın ateroskleroz riskini belirgin olarak artırmadığı görülmüştür. Ancak yine de kardivasküler risk faktörlerine göre düşük dansiteli lipoprotein değeri yüksek olan hastalara statin tedavisi önerilmiştir. Kalp yetmezliği ya da ölüm riskinde artış saptanmamıştır. Hastanın ek risk faktörü taşımadığı koşullarda pratik hayattaki köprü tedavisinde olduğu gibi uzun süreli olmayan steroid kullanımında enfeksiyon riskinin belirgin olarak artmadığı belirtilmektedir.[23] Buna karşın yaşlı hastalar, diyabet tanısına sahip olanlar ve yüksek doz steroid tedavisi uygulananlar söz konusu ise enfeksiyon açısından dikkatli olunması gerektiği bildirilmektedir. Ayrıca bu tip kullanımda ülser sıklığı ve gastrointestinal hemoraji olasılığının belirgin olarak artmadığı gözlenmiş, ancak tahmin edileceği üzere beraberinde asetilsalisilik asit ya da non-steroid antienflamatuvar ilaç kullanımı söz konusu ise riskin arttığı belirtilmektedir. Ancak ülser öyküsü varsa uzun süre yüksek doz steroid kullanımında peptik ülser hastalığı açısından riskin arttığı bildirilir. Yeni diabetes mellitus gelişiminin beklenmediği ancak bozulmuş glukoz toleransı varlığında diyabete ilerleme olabileceği vurgulanmaktadır.[24] Kronik düşük doz tedavi seçeneğinde miyopati, aks süpresyonu, yara iyileşmesinde gecikme, akne ve hirsütizmin pratik hayatta pek beklenen sorunlar olmadığı görülmüş, ancak ciddi glokom riskinin düşük olduğu vurgulanmakla birlikte katarakt gelişebileceği bildirilmiştir.
Glukokortikoidlerin kesin kontraendikasyonu psikoz hali, aktif tüberküloz ve gözdeki herpes simpleks enfeksiyonudur. Göreceli kontraendikasyonları ise viral ve fungal enfeksiyonlar, diabetes mellitus, tromboflebit, osteoporoz, hipertansiyon, peptik ülser, psikoz eğilimi ve konjestif kalp yetmezliği oluşturmaktadır. Ancak pratik hayatta klinik gereklilik ön planda ise bu hallerde dahi steroid tedavisi uygulanmaktadır. Steroid tedavisini başlamak kadar azaltma ve kesme aşamaları da hüner ister. Otoimmün ya da enflamatuvar hadiselerin tedavilerinde doz klinik durum elverdiği zaman akut faz yanıtı ve yan etkiler gözetilerek adrenal fonksiyonların normale dönmesine izin verecek şekilde yavaş yavaş azaltılarak kesilmelidir. Esas amaç hastalığı kontrol altına alan en düşük doza ulaşmaktır. Hızlı azaltma durumunda mevcut hastalıkta alevlenme gelişebilir. Klinik alevlenme ya da nüks ortaya çıktığında azaltılmakta olan doz bir önceki seviyeye ya da biraz üstüne çıkarılmalıdır. İlaç hızlı bir şekilde kesildiğinde erken dönemde bulantı, kusma ve halsizlik gibi şikayetlerin başı çektiği adrenal yetmezlik belirtileri gelişir. Steroid tedavisinin ani kesilebileceği durumlar olarak sadece ani psikoz hali ya da hızlıca perforasyon ve körlük yapabilen herpetik korneal ülser gelişimi örnek olarak verilebilir. Üç haftadan kısa süreli kullanımda doz hızlıca kesilebilirken daha uzun süreli olan kullanımlarda hastalık ve olguya göre değişmekle birlikte %10-20 oranında 1-4 haftada bir azaltılarak yavaşça kesilmelidir. Dozun azaltılma aşamasında eğer antiromatizmal amaçlı steroid kullanımı söz konusu ise zemindeki hastalığın doğasına ve klinik evresine bakılarak başka bir immünosüpresif ilacın eklenmesi sürecin daha garantili olarak yürütülmesini sağlayacaktır.
Aks Baskılanması ve Perioperatif Yaklaşım
Kronik glukokortikoid kullanımında hipotalamo-pituiter-adrenal aksı baskılanmış kabul edilen kişiler Cushingoid görünüme sahip olanlar ya da 3 haftadan uzun süreyle 20 mg/günden yüksek dozda prednizolon tatbik edilenlerdir. İlaç kesildikten sonra aks süpresyonunun tam olarak ortadan kalkması 6-12 ayı bulabilmektedir. Aksın baskılanmadığı düşünülen durumlar ise hangi dozda olursa olsun 3 haftadan kısa süreli kullanım ve süreden bağımsız olarak 5 mg/günden daha düşük dozdaki prednizolon uygulamasıdır. Acil cerrahi başta olmak üzere akut stres yaratan hallerde ya da tedaviyi ani kesmeyi gerektirecek durumlarla karşı karşıya isek aksın baskılanıp baskılanmadığından emin olmak için yeterli zaman varsa ACTH stimülasyon testi yapılabilir. Bu mümkün değil ise olgu direkt adrenal yetmezlik tablosunda kabul edilmelidir. Kronik steroid tedavisi altında olup stres hali yaşayan bu tip hastalar üzerinde en sık yapılan hata “Hastamda enfeksiyon var. Steroid tedavisi hastama zarar verebileceğinden hemen bu ilacı kesmeliyim.” örneğinde olduğu gibi koruyucu reflekslerdir. Halbuki; steroid tedavisi bu tip hastalarda mutlaka devam ettirilmeli hatta ilave stres dozu tatbik edilmelidir.[25] Bu aşamada kronik steroid kullanım öyküsü olan hastalara perioperatif yaklaşımdan bahsedilmesi uygun düşecektir. Minör girişimler ya da lokal anestezi ile yapılan işlemlerde hastanın günlük aldığı dozun devamı yeterli olacaktır. Ancak alt ekstremite revaskülarizasyonu ya da total kalça protezi gibi orta riskli operasyonlarda preoperatif 10 mg metilprednizolon stres dozu olarak yapılmalı ve post-op ilk 24 saat 5 mg metilprednizolon 3×1 şeklinde uygulanıp sonra kullanmakta olduğu dozla devam edilmelidir. Gastrektomi ve kolektomi örneğinde olduğu gibi majör riskli girişimlerde ise preoperatif 20 mg metilprednizolon yapılıp post-op ilk 24 saat 10 mg metilprednizolon 3×1 şeklinde tatbik edilmelidir. Ardından günlük doz yarıya düşülerek kullanmakta olduğu doza kadar inilmelidir. Ayrıca eklem protezi operasyonları öncesinde kişinin steroid kullanıp kullanmadığına bakılmaksızın 0,1 mg/kg/gün deksametazonun post-op bulantı, kusma, ağrı ve hareket kısıtlılığı açısından anlamlı fayda sağladığı belirtilmektedir.[26]
Tedavideki Özel Durumlar
• Gebelik: Steroidler genel olarak anne ve çocuk tarafından iyi tolere edilirler. Prednizolon ve metilprednizolon, plasentadaki 11 β hidroksi dehidrogenaz enzimi tarafından inaktif metabolitlerine çevrildiği için fetüse geçemezler. Anne adaylarının medikal tedavilerinde enflamasyonun müdahalesiz bırakılmasının gebelik üzerinde belirgin istenmeyen etkiler oluşturması mantığıyla bu etken maddeler bahsedilen özelliğinden dolayı lüzum halinde kullanılmaktadırlar (gebelik kategorisi B). Deksametazon ya da betametazonun değişmeden fetusa ulaşabildiği ve çeşitli enzimleri aktive ederek akciğer maturasyonuna katkı sunduğundan daha önce bahsedilmişti. Annede 5-10 mg/gün şeklindeki steroid kullanımı gestasyonel diyabet, hipertansiyon, preeklampsi ve erken membran rüptürü için risk faktörü olarak kabul edilir. Ancak bu durumun neonatal enfeksiyon açısından risk artışı taşımadığı belirtilmektedir. Annede kronik steroid kullanımı mevcut olduğunda doğum öncesi stres dozu (10 mg metilprednizolon) planlanmalıdır. Steroid tedavisi altındaki annenin emzirmesinde çocuk için belirgin bir sakınca yoktur. Anne sütüne ancak plazmadaki ilaç düzeyinin %5-25’i geçebilmektedir. Bu nedenle yine de 20 mg/günden daha yüksek dozdaki kullanımlarda annenin ilaç alımı sonrası 4 saat çocuğu emzirmemesi önerilmektedir.[27]
• Diabetes mellitus: Glukokortikoidlerin neden olduğu proteoliz ve lipoliz sonrasında açığa çıkan alanin, gliserol ve diğer substratların karaciğerde substrat olarak kullanılmasıyla hepatik glukoneogenez artar, insülinin reseptör ve post-reseptör fonksiyonlarının değişmesiyle adipoz dokuda glukoz kullanımını azalır ve adiponektin üretimi azalır.[28] Mevcut diyabet kötüleşebildiği gibi sık olmayarak yeni diyabet de gelişebilir. Kolaylaştırıcı faktörler ileri yaş, obezite, yüksek steroid dozu, aile bireylerinde diyabet ya da hastanın geçmişinde gestasyonel diyabet öyküsünün bulunması olarak sayılabilir.[29] Riskin düşük doza maruziyette 1,8 kat arttığı hesaplanırken 25 mg/günün üzerindeki dozlarda bu oran 7’ye yükselmektedir. Yeni tanı diyabet sıklığı hakkında net bir ifadede bulunmak zor olsa da organ nakli sonrası steroid kullanımıyla %20-30’lar civarı saptandığı bildirilmektedir.[30] Bu süreçte amaç optimal glisemik kontrolü sağlarken hastayı hipoglisemiden veya hiperglisemik acil durumlardan korumaktır. Neyse ki steroidlerin glukoneojenik ve glikojenik etkileri olması nedeniyle ketoasidoz pek beklenen bir durum değildir. Glukokortikoidlerin bahsettiğimiz negatif yöndeki bu etkileri geri dönüşlüdür. İlaç alınmadığı günlerde kan glukoz düzeyleri normale döner. Ayrıca ilacın kesilmesi insülin veya oral antidiyabetik ajan ihtiyacını da ortadan kaldırmaktadır. Açlıktan çok bilhassa öğleden sonra tokluk hiperglisemileri gelişmesi önemlidir. Bu yüzden taramada postprandiyal glukoz ölçümleri önerilmektedir.[31]
Özellikle akut yüksek doz steroid ile beta hücre disfonsiyonu gelişmektedir. Periferde insülinin reseptör sayısında pek değişiklik gözlenmeden insülinin bağlanma yeteneği zaafa uğramaktadır. Bu etkinin 6 saat içinde gelişerek 16 saatten daha uzun sürdüğü bildirilmektedir. Bu aşamada kan glukoz regülasyonu için tek başına diyet genellikle yeterli olamayıp yüksek doz insülin ihtiyacı doğmaktadır. Önceden bilinen diyabeti olan hastalarda steroid tedavisiyle birlikte insülin ihtiyacının %50 artacağı bildirilir. Pratik olarak birey insülin tedavisi altında ise insülin dozunun %20-40 oranında artırılması öğütlenir. Sürekli insülin infüzyonu da bazı hallerde diğer bir tedavi seçeneğidir. Kronik steroid kullanımında açlık kan şekeri 200 mg/dL’nin altında ise diyet ve özellikle glinid grubu oral antidiyabetikler ile tedavi uygulanabilir. Metformin ve sülfanilüre kullanımı önerilmemektedir. Akarbozun tokluk hiperglisemisi üzerine olan etkisi de faydalı olabilir. Açlık kan şekeri 200 mg/dL’den yüksek saptananlara ise direkt insülin tedavisi ya da GLP-1 analogları önerilmektedir. Özellikle prandiyel kısa etkili insülinler tokluk kan şekeri için etkin olacaklardır. Noktürnal hipoglisemi riski olabileceği için bazal insülin dozu normalden daha düşük tutulmalıdır. İzlemde günlük insülin ihtiyacı 10-15 ünitenin altına indiğinde ise insülin kesilebilir veya oral antidiyabetik ilaca geçilebilmektedir.
• Kardiyovasküler sistem: Hipertansiyon yüksek doz steroid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20’sinde gelişir. Kan basıncındaki artış özellikle dozla ilişkili olup 24 saat içerisinde ortaya çıkmaktadır. Yaşlılarda ve ailesinde hipertansiyon öyküsü olanlarda daha sık gözlenen bu durumun mekanizması belirsizdir, ancak sıvı retansiyonu ve ödem etkili faktörlerin başında gelmektedir.[32] Ayrıca hepatik anjiyotensinojen üretiminin uyarılması sonrası aldosteron sekresyonundaki hafif yükselmenin, anjiyotensine olan vasküler duyarlılığın artmasının, prostaglandin E2 ve kallikrein gibi vazodilatatörlerin konsantrasyonlarındaki azalmanın bu konuda belirleyici oldukları düşünülmektedir. 7,5 mg/gün üzerindeki steroid dozu bu konuda bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmekte olup tedavisinde diüretik tercihi ön plana çıkarılmaktadır.
Glukokortikoidler nitrik oksit ve prostaglandin üretimleri sonrasında renal vazodilatasyon sağlayarak glomerüler filtrasyon oranını artırabilir. Kardiyorenal sendromda artan sitokin ve nörohormonların etkileri ile kimi hastalarda gelişen diüretik direncinde kullanım alanları araştırılmıştır. Bu konuda antienflamatuvar özelliklerine ek olarak genomik etkilerle natriüretik peptid reseptör A sayısını artırabildikleri ve bu sayede hipotalamusta su isteğinde azalma, böbrek toplayıcı tübüllerinde ise atriyal natriüretik peptide olan duyarlılıkta artış sağlayabilecekleri düşünülmektedir.[33] Kronik steroid kullanımında kolesterol düzeyinde artışla birlikte miyokard enfarktüsü ve iskemik inme riskinin yaklaşık 2,5 kat arttığı belirtilmektedir.[34] Steroid tedavisi sonrası iyatrojenik Cushing sendromu gelişen ile gelişmeyen hastalar ve kontrol sağlıklı grubun bir yıl boyunca takip edilerek incelendiği çalışmada kardiyovasküler hastalıklara yakalanma riski değerlendirilmiştir. Sonuçta Cushing sendromu gelişen kişilerde riskin 4,16 kat arttığı saptanmıştır.[35]
• Kas ve kemik doku: Glukokortikoidler renal kalsiyum reabsorbsiyonunu ve D vitaminine ters yönde etki göstererek intestinal kalsiyum emilimini azaltırlar. Sonuçta rezorpsiyon artarak kemik formasyonu azalmaya başlar. Yapılan çalışmalarda kemik kaybının en çok tedavinin ilk 6 ayı içinde geliştiği anlaşılmıştır (ilk yıl için %12).[36] İlaç kullanımına daha uzun süre devam edilirse yavaş bir şekilde ama devamlı bir kayıp süregider (yıllık oran %2). Osteoporoz temelde trabeküler kemiğin yoğun olduğu lomber omurga, proksimal femur ve distal radius bölgelerini etkilemekte ve kırık riskini de beraberinde getirmektedir. Kronik steroid tedavisi alanların yaklaşık %50’sinde fraktür gelişmektedir. Bunların ancak %30’u semptomatiktir. Önlem için glukokortikoid tedavisinin başlangıcında ve bir yıl sonra kemik mineral yoğunluğunun değerlendirilmesi önerilmektedir. Ölçümünün bilhassa vertebral bölgede daha yararlı bilgiler sunacağı belirtilmektedir. Günlük prednizolon dozu 5 mg/günden fazla ve 3 aydan uzun süreli tedavi söz konusu ise osteoporoz için önlem alınması önerilir. Ülkemizdeki mevcut sağlık uygulama tebliği kararları gereği bu tip hastalara T-skoru ≤-1 ise bifosfonat raporu çıkarılabilmektedir. Düzenli egzersiz, yürüyüş, en az 1.500 mg/gün kalsiyum ve en az 400 İU D vitamini replasman alınabilecek önlemler arasındadır.
Glukokortikoidlerin fizyolojik dozun üstünde sürekli kullanıldığında bir diğer etkisi epifizyel ve metafizyel enfarktlara neden olmasıdır. Osteonekroz en sık femur başı, kondiller, humerus başı ve talusta gelişebilir. Patofizyolojide endotel hasarı, dislipidemi, yağ embolisi ve lokal hiperkoagülan ortam gelişmesi üzerinde durulmaktadır.[37] Yüksek doz kullanımda %40’lara kadar yükselen oranlar söz konusu olabilir. Bu noktada predispozan faktörler olarak alkol kullanımı, hematolojik hadise varlığı, radyasyon maruziyeti ve İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (Human Immunodeficiency Virus/HIV) enfeksiyonu varlığı sayılmaktadır. Femur başında geliştiğinde yanlışlıkla bel ağrısına yönlenilmesi önemli klinik hata olabilmektedir. Miyopati ise genel olarak uzun sure yüksek doz kullanımında gelişebilen bir durumdur. Ancak bir aydan daha uzun süreli 30 mg/günden daha yüksek kullanımın bu konuda yeterli olduğu da bildirilmektedir. Burada özellikle alt ekstremitelerde güçsüzlük şikayeti ön plandadır.[38] Kreatin kinaz genelde yükselmez ve kas biopsisinde nekrozdan ziyade atrofi izlenir. Kalça fleksör testi değerlendirme açısından yardımcıdır. Steroid tedavisinin kesilmesi ile genellikle bu patoloji gerilemektedir.
• Enfeksiyon ve profilaksi: Genel bir ifadeyle uzun sure glukokortikoid kullanımda risk yükselir. Ancak 10 mg/günün altında ve kümülatif dozun 700 mg’den az olduğu prednizon tatbikinde riskin artmadığı da bildirilmektedir.[39] Hastanın yaşı, altta yatan hastalık ve ek immünosüpresif kullanımı gibi faktörler de bu konuda belirleyicidir. Romatolojik hastalığı olanlarda Pneumocystis jiroveci pnömonisi, tüberküloz ve Herpes zoster enfeksiyonu açısından uyanık olunmalıdır. Atipik enfeksiyon klinikleri açısından dikkatli olunmalı ve klasik enfeksiyon bulgularının baskılanabileceği de unutulmamalıdır. Latent tüberkülozun aktivasyonu söz konusu olabileceğinden uzun süreli yüksek dozla steroid tedavisi öncesi tüberküloz açısından araştırma yapılması ve zona gelişimi açısından uyanık olunması önerilmektedir. Bu amaçla akciğer grafisi ve tüberkülin deri testi (Pürified Protein Derivative-PPD) değerlendirmesi önerilmektedir. Bu noktada PPD pozitifliği için; Bacillus Calmette Guerin skarı olanlarda 15 mm, skarı olmayanlarda 10 mm ve bağışıklığı baskılanmış kabul edilen kişilerde (1 ay süreyle 15 mg/günden fazla prednizolon kullanımı) 5 mm’nin sınır olduğu vurgulanmalıdır.[40] Sağlık Bakanlığı 4 haftadan uzun süreyle günde 15 mg ve üstü prednizon dozuna eşdeğer steroid kullanacak hastalara PPD değeri 5 mm ve üzeri ise tüberküloz açısından kemoproflaksi önermektedir (Tablo 5). Glukokortikoid kullanımında influenza ve tetanoz aşısı yaptırılabilir. Ancak kızamık, kızamıkçık, kabakulak, su çiçeği, zona, hac ziyareti yapacaklara uygulanan sarı humma aşısı ve canlı rota virüs aşılarının kontraendike olduğu bilinmelidir. Bu tip durumlarda aşılama açısından görüş istendiğinde steroid tedavisinin başlangıcından 2-4 hafta önce ya da bitiminden 1 ay sonra izin verildiği bilinmelidir.
Beklametazon dipropionate 1972 yılında ilk kez astım hastalığında inhaler formda kullanılmaya başlanmıştır. İlaç miktarının %80’e yakınının yutulduğu ve akciğere gidemediği bu kullanım şeklinde zaman içinde oral kandidiyazis ve üst solunum yolu tahrişine bağlı ses kısıklığı geliştiği gözlenmektedir.[41] Bu etkiler ağzı yıkama ve özel aracı cihaz kullanımı ile önlenebilmektedir. Septik şoktaki erişkin hastalarda hipotansiyonu düzeltmek için gerekli sıvı ve vazopresör desteğine rağmen kan basıncı yanıtı yetersizse intravenöz hidrokortizon verilmesi düşünülmelidir.[42] Bu endikasyonda hidrokortizon dozu 300 mg/günden az tutulmamalıdır. Sepsis tedavisi için ise kortikosteroid kullanımı önerilmemektedir. Meningeal enfeksiyon esnasında enfeksiyöz vaskülite bağlı tromboz ve spazm gelişimi enfarkta yol açabilmektedir. Ayrıca deneysel hayvan çalışmalarında pnömokok menenjiti olanlarda bakteriyolitik tedavi sonrasında pnömokok hücre duvarı bileşenlerinin BOS içinde açığa çıkmasının subaraknoid boşlukta enflamasyonu artırdığı görülmüştür. Metilprednizolonun araşidonik asit metabolizmasının siklooksijenaz enzim yolağını inhibe etmesi ile bu etkilerin hafifletildiği gösterilmiştir. Steroid tedavisi eklenen erişkin menenjitli hastalarda mortalite, işitme kaybı ve nörolojik sekel anlamlı olarak daha düşük oranlarda elde edilmiştir. Bu sebeple tüberküloz ve akut bakteriyel menenjitte bakteriyel toksine bağlı enflamasyonu ve uzun dönemde komplikasyonları önlemek yönünden steroid kullanımı yararlı kabul edilmektedir. Benzer şekilde ağır tablo sergileyen nörobruselloz olgu serilerinde de yararlı bulgular saptandığı bildirilmiştir. Pneumocystis jiroveci pnömonisinde antimikrobiyal tedavi başlandıktan sonra klinikte kötüleşme yaşanabilir. Antibiyotik eşliğinde glukokortikoid verilmesinin bu komplikasyonun önlenmesindeki etkinliği araştırılmış ve ağır şiddette hastalığı olan HIV pozitif hastalarda kullanılması konusunda görüş birliğine varılmıştır. Alerjik bronkopulmoner aspergillozda hava yollarında aspergillus türlerine karşı var olan destrüktif enflamatuvar yanıtın tedavisinde yine antifungallerle birlikte kortikosteroid verilmesi esastır.
Ülkemizde HBsAg pozitiflik oranı %4 ve anti-HBc Ig M pozitifliği %30 civarındadır. Toplumumuzda hepatit B virüsü (HBV) taşıdığını bilenlerin oranı ise sadece %10’dur. HBV serolojik olarak iyileşme sonrası bile varlığını vücutta sürdürebilmektedir. Bir hasta immünosüpresif ilaç kullanıldığında hepatositte gizlenmiş olan cccDNA’dan viral replikasyon başlayarak tekrar HBV reaktivasyonu gelişebilmektedir. Reaktivasyon, karaciğer fonksiyon testlerinde 3 kat artış olup tekrardan HBsAg’de ya da HBV DNA’da pozitifleşme gerçekleşmesi anlamına gelmektedir. Yapılan analizlerde reaktivasyon riski düşük (%1’den az), orta (%1-10) ve yüksek (%10-20) olarak hesaplanmıştır (Tablo 5).[43] Klinik tablo asemptomatikten karaciğer yetersizliğine kadar geniş bir yelpazede açığa çıkabilmekte ve mortalite riski yaklaşık %20 olarak hesaplanmaktadır. Orta ve yüksek riskli gruptaki hastalar profilaksi amaçlı steroid tedavisi ile eş zamanlı olarak oral antivirallerden entekavir ya da tenofavir tercih edilmesi vurgulanmaktadır. Kemoprofilaksinin ise 12 ay kadar sürdürülmesi önerilmektedir.
Hasta ile İletişim ve Önlemler
Sosyal önlemler olarak hasta glukokortikoid tedavisi başlangıcında tedavinin gerekliliği ve steroidler hakkında bilgilendirilmelidir. Yan etkileri aktarılıp ve düzenli ilaç kullanım konusu vurgulanmalıdır. Başlangıç değerlendirmesinde glukoz, lüzum halinde hemoglobin A1c düzeyi, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, bazal elektrolitler ve hepatit markerları istenmesi önerilmektedir. Akciğer grafisi çekilip gerektiğinde tüberküloz deri testi ya da kuantiferon testi devreye sokulmalıdır. Katarakt ve glokom açısından öykü alınmalı ve gerekirse oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.[44] Geçmişteki nöropsikiatrik bozukluk ve intihar girişimi açısından uyanık olmak gerekir. Hastalara kilo alımını önlemek ve metabolik yan etkileri azaltmak adına tuz, şeker, rafine karbonhidrat ve katı yağlardan sakınmaları öğütlenmelidir. Ayrıca aşırı kaloriden sakınmaları, bol su tüketmeleri, kalsiyum takviyesi için süt ürünleri tüketimi ve potasyumdan zengin gıdaların tercih edilmesi önerilmelidir. Sigara ve alkolden kaçınmaları aktarılıp ağırlık taşıyıcı egzersizler ve riskli kişilerde tansiyon takibi önerilmelidir.[45]
Sonuç
Neticede, modern tıp teknolojisindeki akıl almaz tüm bilimsel gelişmelere rağmen hekimlik pratiğinde halen yerini alacak bir ilaç bulunamayan steroidlerin kullanım mantığı adeta özdeyiş şeklindeki “doğru yerde, gereği kadar çok ve mümkün olabildiği kadar az” ifadesiyle aktarılmalıdır.
Etik
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Finansal Destek: Yazar herhangi bir yerden finansal destek almadığını belirtmiştir.