Özet

Amaç

Bu çalışmada, polimiyaljiya romatika (PMR) hastalarında subklinik aterosklerozun karotis intima-media kalınlığı (KİMK) ve plak varlığı ile değerlendirilmesi; ayrıca proenflamatuvar [interlökin (IL)-6, IL-8, IL-32, interferon (IFN)-γ, Pentraxin-3 (PTX-3)] ve antienflamatuvar (IL-5, IL-33, adiponektin) sitokinlerin hastalık ile olası ilişkilerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.

Yöntem

Çalışmaya, Nisan 2011-Haziran 2012 arasında PMR tanılı 33 hasta ve 28 sağlıklı kontrol dahil edildi. Klinik veriler, aterosklerotik risk faktörleri ve biyokimyasal parametreler kaydedildi. IL-5, IL-6, IL-8, IL-32, IL-33, IFN-γ, adiponektin ve PTX-3 düzeyleri enzim bağlı immünosorbent testi yöntemiyle ölçüldü. KİMK ve plak varlığı yüksek çözünürlüklü ultrasonografi ile değerlendirildi.

Bulgular

Çalışmaya alınan PMR hastalarının yaş ortalaması 66,3±9,6 yıl, kontrol grubunun ise 62,5±5,1 yıldı (p=0,103). Aterosklerotik risk faktörleri açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmadı. IL-5 düzeyleri PMR grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu (167,7±16,6 vs. 155±18,3 pg/mL; p=0,009). PTX-3 düzeyi de PMR olgularında anlamlı yüksek bulundu [433 (227,5-1059,5) vs. 347,3 (251-697,5) pg/mL; p=0,008]. IL-6, IL-8, IL-32, IL-33, IFN-γ ve adiponektin düzeylerinde gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı. Ortalama KİMK ölçümü sırasıyla hastalık ve kontrol grubunda 0,749±0,101 vs. 0,715±0,055 mm (p=0,270) ve karotis plak varlığı %20,7 vs. %4,2 (p=0,108) idi.

Sonuç

Bu çalışma, PMR hastalarında IL-5 düzeyinin anlamlı yüksek bulunduğunu gösteren ilk çalışmadır. Ayrıca PTX-3 düzeylerinin yüksekliği, PMR’de subklinik vasküler enflamasyon varlığını destekleyebilir. Buna karşın KİMK ve plak varlığında anlamlı fark saptanmaması, kortikosteroid tedavisinin vasküler parametreler üzerindeki olası etkisini düşündürmektedir. Bulgular, PMR patogenezinde IL-5’in potansiyel rolüne dikkat çekmekte olup, daha geniş kapsamlı çalışmalarla desteklenmelidir.

Giriş

Polimiyaljiya romatika (PMR), 50 yaş üzeri bireyleri etkileyen, omuz ve pelvik kuşağın proksimal kaslarında ağrı ve tutukluk ile giden enflamatuvar romatizmal bir hastalıktır.^[1] Kadınlarda görülme sıklığı 2-3 kat fazladır.^[2] PMR’nin insidansı İngiltere’de yılda 100.000 kişide 84^[3] Danimarka’da 68,3^[4] İsveç’te 50^[5] olarak bildirilirken güney Avrupa’da 50 yaş ve üzeri kişilerde yıllık insidans 12/100.000’in altındadır.^[6] Pamuk ve ark.^[7] Türkiye’nin kuzeybatısında hastalık prevalansını 3,15/100.000 olarak bildirmiştir.

PMR’nin etiyolojisi tam bilinmemekle birlikte, bir veya daha fazla çevresel etkenin veya genetik faktörün etkili olduğu, özellikle mevsimsel, viral maruziyetlerin katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.^[8]

PMR hastalarının glenohumeral eklemlerinden alınan artroskopik biyopsiler, lökosit infiltrasyonu ve vasküler proliferasyonla birlikte sinovit göstermiştir.^[9] PMR’de sistemik ve lokal interlökin-6 (IL-6) düzeyleri yüksek saptanmıştır.^[10]

PMR’li hastalarda, proksimal sinovitin varlığı sintigrafi, manyetik rezonans ve konvansiyonel ultrasonografi (USG) gibi değişik teknikler kullanılarak kanıtlanmıştır.^{[11, 12]} Laboratuvarda eritrosit sedimentasyon hızı veya C-reaktif protein (CRP) gibi enflamasyon parametreleri yüksek bulunur. Epidemiyolojik çalışmalar, PMR’li olguların %16-21’inde temporal arterit (TA), TA olgularının %40-60’ında PMR olduğunu göstermektedir.^[13]

Tanı için altın standart yoktur. Ayırıcı tanıda romatoid artrit dışlanmalıdır. Healey^[14] kriterleri tanı için yardımcı olurken, 2012’de Avrupa Romatoloji Dernekleri Birliği/Amerikan Romatoloji Koleji (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology - EULAR/ACR) tarafından skorlama dayalı sınıflandırma kriterleri^[15] ise epidemiyolojik çalışmalarda kullanılmak üzere geliştirilmiş olup bireysel hastalarda tanı koyma amacı taşımamaktadır (Tablo 1).

PMR tedavisinin temeli glukokortikoid tedavisidir. Tüm PMR semptomları genellikle glukokortikoidlere hızlı yanıt verir. En son ACR/EULAR önerisine göre PMR’de önerilen günlük başlangıç prednizolon dozu 12,5-25 mg’dır.^[16]

Ateroskleroz çocukluk çağında başlayan, uzun yıllar içinde yavaşça ilerleyen, büyük ve orta boy arterlerin duvarlarında asimetrik ve fokal olarak ortaya çıkan, temel olarak intima tabakasında oluşan, damar lümeninde daralmaya yol açan kalınlaşmadır. Artmış karotis intima-media kalınlığı (KİMK) bağımsız kardiyovasküler risk faktörü olup subklinik aterosklerozun göstergesidir. Yaş, cinsiyet, aile öyküsü, etnik grup aterosklerozun değiştirilemeyen risk faktörleriyken, sigara kullanımı, hipertansiyon (HT), hiperkolesterolemi, diabetes mellitus (DM), obezite, sedanter yaşam değiştirilebilir risk faktörleridir. Aterosklerozun oluşmasında enflamasyon önemli rol oynar.^[17] Ateroskleroz gelişiminde tümör nekroz faktör alfa (TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, interferon gama (IFN-γ), IL-18, pentraxin-3 (PTX-3), IL-32 proenflamatuvar sitokinlerken, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-33, tümör growth faktör-β (TGF-β), adiponektin antienflamatuvar sitokinlerdir.^[18-24]

Bu çalışmanın amacı, PMR hastalarında subklinik ateroskleroz varlığını KİMK ölçümleri ile değerlendirmek ve bu bulguların aterosklerotik risk faktörleri ile ilişkisini araştırmanın yanı sıra, enflamatuvar ve antienflamatuvar belirteçler olan IL-5, IL-6, IL-8, IL-32, IL-33, adiponektin, IFN-γ ve PTX-3 düzeyleri ile PMR ile subklinik ateroskleroz arasındaki olası ilişkiyi ortaya koymaktır.

Gereç ve Yöntemler

Bu çalışma kesitsel (cross-sectional), gözlemsel, olgu-kontrol tasarımlı bir çalışmadır. Çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı’nda, Nisan 2011 ve Haziran 2012 tarihleri arasında arasında Healey kriterlerine göre PMR tanısıyla takipli 33 hasta ve kontrol grubu olarak romatolojik hastalığı olmayan 28 gönüllü dahil edildi.

PMR’li hastaların yaş, cinsiyet, hastalık başlangıç zamanı, şikayetleri, ek hastalıkları, ilaç kullanımları ile ilgili bilgiler dosyalarından ve kontrol grubunun yaş, cinsiyet, hastalık bilgileri ise kan alımı sırasında kayıt edildi. PMR ve kontrol grubunun aterosklerotik risk faktörleri; sigara kullanımı, HT, DM, ailede aterosklerotik hastalık öyküleri, serebrovasküler olay (SVO) ve miyokard infarktüsü (MI) öyküsü sorgulanarak, boy ve kilo ölçümleri ile vücut kitle indeksi (VKİ) kg/m² cinsinden hesaplanarak sonuçlar takip formuna kaydedildi. Her iki grubun açlık kan şekeri (AKŞ), total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)-kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)-kolesterol, trigliserit değerleri kaydedildi.

Çalışma protokolünün amacı, gereç ve yöntemleri, gönüllü bilgilendirme metninin gözden geçirilmesi sonucunda, Helsinki Deklarasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallarına uygun olarak tasarlandığına ilişkin Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından 23.03.2011 tarihinde 07/07 karar numarası ile etik kurul onay belgesi alındı. Çalışma, Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından desteklenmiştir (proje no: TÜBAP-2011/74).

Kan Analizi

Çalışmaya katılan tüm olgulardan antekubital brakial venden 10 mL periferik kan örneği alındı. 4,000 devirde 10 dakika santrifüj edilerek elde edilen plazmalar, -80 ºC’de saklandı. Çalışılacak sitokinler; IL-5, IL-6, IL-8, IL-32, IL-33, adiponektin, IFN-γ ve PTX-3 düzeyi için enzim bağlantılı immünosorbent ölçüm yöntemi kullanıldı.

Karotis İntima Media Kalınlığının Değerlendirilmesi

Tüm hastaların KİMK; Esaote, MyLab70 Xvision ile 7,5 MHz transduser kullanılarak elde edilen yüksek çözünürlüklü USG görüntülerinden ölçülmüştür. Ölçümlerin tamamı tek gözlemci tarafından verilerden habersiz olarak yapılmıştır. Böylece ölçümler arası değişkenlik en aza indirgenmiştir.

KİMK ölçümü için USG, birey sırtüstü yatırılıp boyun ekstansiyonda ve çene incelenen tarafın karşısına çevrilerek yapıldı. Tarama sırasında karotis arterler longitudinal düzlemlerde incelendi. KİMK, karotis bulbus dilatasyonunun sagital olarak 1 cm altındaki proksimal segmentinde ölçülmüştür. Ortalama KİMK değerlendirilirken plak kalınlığı hesaplamaya katılmamıştır. Sağ ve sol KİMK ölçülerek ortalaması kaydedilmiştir. Damar duvarında damar lümenine komşu ilk ekojenik alan intima olup, sonraki zayıf ekojenik alan ise mediadır. Hastalarda plak varlığı; kalsifiye olsun ya da olmasın, tüm karotis segmenti değerlendirilirken, damar lümeni içerisine doğru, lokal olarak artmış, düzensiz KİMK olarak tanımlanmıştır.

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel analizler SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) programı kullanılarak gerçekleştirildi.

Temel özellikler; normal dağılım gösteren değişkenler için ortalama ± standart sapma, normal dağılım göstermeyen değişkenler için medyan (çeyrekler arası aralık) ve kategorik veriler için frekans ve yüzde olarak sunuldu. Sürekli değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov ve Shapiro-Wilk testleri ile değerlendirildi. Kategorik değişkenler ki-kare testi ile karşılaştırılırken, sürekli ve kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler Mann-Whitney U testi ve Kruskal-Wallis testi ile analiz edildi. Tüm p-değerleri çift yönlü olarak hesaplandı ve p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

PMR tanısı ile izlenen 29 kadın, 4 erkek toplam 33 hasta ile kontrol grubu olan 24 kadın ve 4 erkek toplam 28 gönüllü çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya TA tanılı hasta dahil edilmedi.

PMR grubunun yaş ortalaması 66,3±9,6 yıl, kontrol grubunun yaş ortalaması ise 62,5±5,1 yıldı (p=0,103).

PMR hastalarının başvuru şikayetleri; tüm hastalarda sabah tutukluğu ve halsizlik, 32’sinde omuz ve üst kolda ağrı, 30’unda kalça ve uylukta ağrı, 9’unda ateş ve 9’unda kilo kaybı şeklindeydi. Ortalama hastalık süresi 35,2±32 ay idi. Otuz bir hasta aktif olarak steroid tedavisi almakta olup, ortalama kümülatif steroid dozu 5,76±6,82 gramdı.

Eşlik eden hastalıklar değerlendirildiğinde; DM PMR’li 9 ve kontrol 3 olguda (p=0,083), HT PMR’li 23 ve kontrol 12 olguda (p=0,062), geçirilmiş SVO veya MI PMR’li 2 ve kontrol 1 olguda (p=0,542) mevcuttu. Ailede aterosklerotik hastalık öyküsü PMR’li 1 ve kontrol 3 olguda (p=0,286), sigara kullanımı ise PMR’li 3 ve kontrol 4 olguda (p=0,647) vardı.

VKİ PMR grubunda ortalama 32,5±6,2 kg/m², kontrol grubunda 31,4±6,2 kg/m² olarak hesaplandı (p=0,740).

Total kolesterol düzeyi PMR’lilerde ortalama 194,1±30,2 mg/dL, kontrol grubunda 200,8±4 mg/dL (p=0,42), LDL kolesterol düzeyi PMR’lilerde ortalama 133,9±29,9 mg/dL, kontrol grubunda 136±28,6 mg/dL (p=0,71), HDL kolesterol düzeyi PMR’lilerde ortalama 55,2±11 mg/dL, kontrol grubunda 58,3±16,6 mg/dL (p=0,38) trigliserid düzeyi PMR’lilerde ortalama 121,2±50,1 mg/dL, kontrol grubunda 120,2±67,8 mg/dL (p=0,95), AKŞ düzeyi PMR’lilerde 102,4±20,8 mg/dL, kontrol grubunda ise 99±25,4 mg/dL olarak bulundu (p=0,63) (Tablo 2).

IL-5 düzeyi PMR’lilerde 167,7±16,6 pg/mL, kontrol grubunda ise 155±18,3 pg/mL olarak saptanmış olup, PMR grubunda anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,009).

IL-6 düzeyi PMR’lilerde 128,8±15,4 pg/mL, kontrol grubunda 130,6±13,6 pg/mL (p=0,58). IL-8 düzeyi PMR’lilerde 158,6±17,6 pg/mL, kontrol grubunda 155±19 pg/mL (p=0,46). IL-32 düzeyi PMR’lilerde 200,2±37,4 ng/mL, kontrol grubunda 199,1±37,8 ng/mL (p=0,89). IL-33 düzeyi PMR’lilerde 168±12,4 pg/mL, kontrol grubunda ise 161±15,1 pg/mL (p=0,29). IFN-γ düzeyi PMR’lilerde 152,9±13,1 pg/mL, kontrol grubunda 148,9±17,8 pg/mL (p=0,42), adiponektin düzeyi PMR’lilerde 156,8±16,8 ng/mL, kontrol grubunda 155,5±17,1 ng/mL olarak bulundu (p=0,77).

PTX-3 düzeyleri normal dağılım göstermediğinden, medyan ve dağılım aralığı ile değerlendirildi. PMR grubunda medyan PTX-3 düzeyi 433 pg/mL (227,5-1059,5 pg/mL), kontrol grubunda ise 347,3 pg/mL (251-697,5 pg/mL) olarak saptandı. PTX-3 düzeyi PMR olgularında kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0,008) (Tablo 3).

Ultrason eşliğinde ölçülen KİMK PMR’li olgularda 0,749±0,101 mm ve kontrol grubunda KİMK ölçümü 0,715±0,055 mm olup PMR olgularından düşük ancak anlamlı fark saptanmadı (p=0,270).

USG ile değerlendirilen hastalarda karotis intima-media plak varlığı PMR grubunda 6 olguda (%20,7), kontrol grubunda ise 1 olguda (%4,2) saptandı. Gruplar arasında bu açıdan fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,108).

Tartışma

Bu çalışmada PMR hastalarında subklinik ateroskleroz KİMK ve plak varlığı ile değerlendirilmiş, ayrıca çeşitli proenflamatuvar ve antienflamatuvar sitokin düzeyleri incelenmiştir. Bulgularımıza göre, IL-5 ve PTX-3 düzeyleri PMR grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı düzeyde yüksek bulunurken; IL-6, IL-8, IL-32, IL-33, IFN-γ ve adiponektin düzeyleri açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır. KİMK ve karotis plak varlığı açısından da anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

PMR patogenezinde IL-6’nın merkezi rol oynadığı çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Weyand ve ark.^[25], aktif PMR hastalarında IL-6’nın hem serumda hem de sinovyal dokuda anlamlı olarak arttığını bildirmiştir. Ancak bizim çalışmamızda IL-6 düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı farklılık göstermemiştir (p=0,58). Cutolo ve ark.’nın^[26] yapmış olduğu kortikosteroid tedavisi sonrası adrenal aks ve IL-6 düzeyini incelediği çalışmada 12 aylık glukokortikoid tedavisi sırasında IL-6 düzeylerinin birinci ayda anlamlı şekilde düştüğü, daha sonra stabil kaldığı ve glukokortikoid dozunun azaltılmasına rağmen tekrar artmadığı saptamıştır. Roche ve ark.’nın^[27] yaptığı çalışmada, PMR tanılı ve kortikosteroid tedavisi almayan hastalar ile 14 ay tedavi almış hastaların IL-6 konsantrasyonları karşılaştırılmış; kortikosteroid uygulanmasının dolaşımdaki IL-6 düzeylerini hızla düşürdüğü saptanmış ve klinik semptomlarla yakın korelasyonu, bu sitokinin hastalık belirtilerine doğrudan katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bizim çalışmamızda hastalarımızın büyük çoğunluğunun (%94) aktif olarak kortikosteroid tedavisi almakta olması, yeni tanı hastanın olmaması IL-6 düzeylerini baskılamış olabileceğini desteklemektedir.

PTX-3 düzeyinin PMR grubunda anlamlı düzeyde yüksek bulunması (p=0,008), enflamatuvar aktivitenin devam ettiğini düşündürmektedir. PTX-3, özellikle endotel hücreleri ve makrofajlar tarafından sentezlenen ve vasküler enflamasyonla ilişkili bir proteindir. Ramirez ve ark.^[28] temporal arteritte PTX-3’ün yüksek olduğunu göstermiş; ancak Pulsatelli ve ark.’nın^[29] yapmış olduğu 93 PMR’li hastayı içeren çalışmada artmadığı gözlenmiştir. Bu nedenle çalışmamız PTX-3 düzeyinin yalnızca TA değil, belki de PMR’nin subklinik vasküler bileşenlerine dair ipuçları verebileceği düşündürmektedir.

IL-5 düzeyinin PMR hastalarında anlamlı yüksek bulunması ise dikkat çekicidir. Literatürde PMR’de IL-5 düzeyine ilişkin herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. IL-5, mast hücreleri, B lenfositler ve T helper 2 (Th2) hücreleri tarafından salgılanan, eozinofil aktivasyonu ve immünoglobülin üretimi üzerinde etkili bir sitokindir. Ayrıca bazofil çoğalması, histamin ve lökotrien salınımını da tetikleyerek enflamatuvar süreçlere katkıda bulunur.^{[30, 31]} PMR’de gözlenen IL-5 artışı, hastalıkta Th2 yanıtının rolü olabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgu, IL-5’in PMR patogenezinde olası rolünü ortaya koyan ilk veri olup, ileri çalışmalarla desteklenmelidir.

IL-8 PMR ilişkisini inceleyen klinik çalışmalar sınırlıdır. Álvarez-Rodríguez ve ark.’nın^[32] yaptığı bir çalışmada IL-8 düzeyleri yüksek bulunmuştur. Galbo ve Kall^[33] yapmış olduğu PMR de prednizolon öncesi ve tedavi sırasında IL-6, IL-8, TNF-α’yı değerlendiren çalışmada ise IL-6 ve IL-8 düzeylerinin prednizolon tedavisi sonrası normal seviyede olduğunu bildirmiştir. Çalışmamızda IL-8 düzeylerinde farklılık saptanmaması, hastaların tedavi altında olması ile ilişkilendirilebilir.

IL-32 aktive T lenfositleri ve natural killer (NK) hücreleri tarafından sentezlenen yeni bulunan sitokinlerdendir. Timus, kolon, ince barsakta orta düzeyde bulunurken dalak ve periferik lökositlerde yüksek düzeylerde bulunur. TNF-α, IL-8 gibi proenflamatuvar sitokinlerin salınımını indükler.^[34] IL-33, IL-1 ailesine ait yeni tanımlanmış sitokinlerdendir. Endotel ve epitel gibi stromal hücrelerden eksprese edilir. Hedef hücreleri bazofil, mast hücreleri, eozinofil, NK, Th2 hücreler ve dendritik hücrelerdir. İn vitro Th2 polarize hücrelerden kuvvetli IL-5 ve IL-13 salgılatır. Mast hücrelerinde IL-1b, IL-6, IL-13 ve TNF-α sentezi, bazofil ve eozinofillerde ise integrin ekspresyonunda artış sağlar.^{[35, 36]} PMR’de periferik kanda IL-32 ve IL-33 düzeyine yönelik bir çalışma yoktur. Ciccia ve ark.’nın^[37] temporal arteritli hastalardaki arter biyopsisi örneklerinde IL-32 ve IL-33^[38] düzeylerinin yüksek olduğu saptanmıştır. Bizim çalışmamızda iki grup arasında anlamlı farklığın saptanmaması; sitokin ekspresyonunun dokuda sınırlı kalabileceğini, sistemik dolaşıma yansımayabileceğini veya hastalık aktivitesinin düşük olduğu bir evrede örnekleme yapılmış olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca kortikosteroid kullanımı da IL-32 ve IL-33 düzeylerini düşürmüş olabilir.

Adiponektin, esas olarak adipositler tarafından üretilen ve salgılanan bir antienflamatuvar adipokin olarak tanımlanmıştır.^[39] Scrivo ve ark.’nın^[40], KİMK, abdominal aorta ve karotis arter stenozu ile adipositokinler arasındaki ilişkiyi değerlendirdikleri çalışmada KİMK artışı yanında adiponektin düzeyinde de artış saptadılar. Çalışmamızda adiponektin düzeylerinin kontrol grubuna göre artmadığını saptadık. Kaser ve ark.’nın^[41] yapmış olduğu çalışma obezitenin adiponektin düzeyini azalttığını göstermiştir. PMR grubundaki hastaların ortalama kiloları 32,5±6,2 kg/m², kontrol grubunda 31,4±6,2 kg/m² olması ve bu değerlerin aşırı kilolu ve obez kategorilerinde olması adiponektin düzeylerinde artış saptanmamasını desteklemektedir.

IFN-γ, başlıca Th1 hücreleri, NK hücreleri ve sitotoksik T lenfositler tarafından üretilen proenflamatuvar bir sitokindir. Makrofajları aktive ederek fagositoz ve mikrobisidal aktivitelerini artırır, böylece hücre içi patojenlere karşı savunmada kritik rol oynar. Ayrıca MHC sınıf I ve II ekspresyonunu ile antijen sunumunu güçlendirir ve adaptif bağışıklık yanıtını düzenler.^[42] Weyand ve ark.^[25], TA hastalarının arter biyopsi örneklerinde IFN-γ düzeylerinin yükseldiğini gözlemlerken, izole PMR’li hastaların arter biyopsilerinde bu artışın saptanmadığını bildirmiştir. Her ne kadar IFN-γ düzeylerinin biyopsi örneklerinde yükselebileceği öne sürülmüş olsa da, dolaşımdaki tip I IFN-γ seviyelerinde artışın olmadığı düşünülmektedir.^[43]

KİMK ve karotis plak varlığı açısından PMR ve kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Buna karşın, bazı çalışmalarda PMR hastalarında KİMK’nin kontrol gruplarına göre anlamlı olarak yüksek bulunduğu bildirilmektedir. Dasgupta ve ark.’nın^[15] yaptığı çalışmada PMR hastalarında kontrollere göre KİMK artışının yanı sıra adiponektin düzeylerinde de artış saptanmıştır; ancak bu çalışmada tüm hastalar PMR’nin yeni tanı döneminde değerlendirilmiştir. Schillaci ve ark.^[44] tarafından yapılan çalışmada PMR hastalarında aort nabız dalga hızı (PWV), prednizon tedavisinden sonra azaldı. Bu çalışmada aort PWV’deki değişiklik, plazma CRP’deki yüzdelik değişiklikle doğrudan ilişkiliydi. Hastaların tedavisi aort büyütme indeksinde önemli bir azalma ile de ilişkilendirildi. Çalışmamızda karotis plak prevalansı gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemekle birlikte (p=0,108), PMR grubunda daha yüksek plak oranı (%20,7’ye karşı %4,2) klinik açıdan dikkat çekicidir ve bu sınırlı örneklem büyüklüğüne bağlı güç yetersizliğini de düşündürmektedir. Kesitsel tasarım ve kortikosteroid kullanımı gibi olası karıştırıcılar nedeniyle bu bulgu temkinli yorumlanmalı ve daha geniş örneklemli çalışmalarda doğrulanmalıdır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı kısıtlamaları bulunmaktadır. Öncelikle çalışmamızda sınırlı sayıda hasta ve hastaların sitokin düzeyleri yeni tanı aldığında değerlendirilmediğinden, hastalığın başlangıçtaki immünolojik profili tam olarak yansıtılamamıştır. Ayrıca bu durum özellikle KİMK ve plak gibi sonlanımlar için istatistiksel gücü azaltmış ve bazı farkların anlamlılık eşiğine ulaşmasını engellemiş olabilir. Hastaların büyük çoğunluğunun (%94) kortikosteroid tedavisi altında olması sitokin seviyelerini baskılamış olabilir ve bu durum özellikle IL-6, IL-8, IL-32 ve IL-33 gibi parametrelerde anlamlı farklılık saptanamamasını açıklayabilir. Çalışmada hastalık aktivitesi ile sitokinlerin korelasyonu ile ve steroid dozu ile sitokin seviyesi arasında ilişkinin değerlendirilmemiş olması çalışmanın bir diğer önemli limitasyonlarından biridir.

Bu çalışmanın en güçlü yönü ise, PMR’de hem subklinik ateroskleroz göstergelerinin (KİMK ve karotis plak) hem de geniş bir sitokin panelinin aynı kohortta ve aynı zaman diliminde birlikte değerlendirilmiş olmasıdır. Karotis USG ölçümlerinin verilerden habersiz tek gözlemci tarafından yapılması, ölçüm yanlılığını ve gözlemciler arası değişkenliği azaltarak internal geçerliliği güçlendirmiştir. Ayrıca PMR ve kontrol grubunun klasik aterosklerotik risk faktörleri açısından benzer bulunması, gözlenen biyobelirteç farklılıklarının (özellikle IL-5 ve PTX-3) PMR ile ilişkili biyolojik süreçleri yansıtma olasılığını artırmaktadır.

Sonuç

Sonuç olarak IL-5 düzeyinin PMR’de ilk kez anlamlı yüksek bulunması, literatüre yeni bir katkıdır. PTX-3 düzeyinin PMR’de yüksek olduğunun gösterilmesi, hastalıkta subklinik vasküler enflamasyon olabileceğine dair ek bir kanıt sunar. Ayrıca PMR’de KİMK ve plak varlığında anlamlı farklılık olmaması, kortikosteroid tedavisinin vasküler parametreler üzerindeki etkisine dair bir ipucu sağlar. Ancak konuyla ilgili daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.