Özet
Sistemik lupus eritematozus (SLE), çoklu organ tutulumuyla seyreden kronik bir otoimmün hastalık olup, izlem sırasında olguların bir kısmında pulmoner tutulum gelişebilmektedir. Akciğer tutulumu; plevra, parankim, vasküler yapılar, hava yolları veya diyaframı etkileyebilen ve asemptomatik bulgulardan yaşamı tehdit eden akut tablolara kadar uzanan geniş bir klinik spektrumda izlenmektedir. Bu derlemede, SLE’ye bağlı pulmoner tutulumların tedavisine ilişkin kanıtlar sistematik literatür taraması ile değerlendirilmiştir. Mevcut literatürde, lupus ilişkili pulmoner tutulumların tedavisine yönelik randomize kontrollü çalışmaya rastlanmamaktadır. Tedavi yaklaşımlarına ilişkin veriler büyük ölçüde gözlemsel çalışmalar ve uzman görüşlerine dayanmaktadır. Çalışmaların çoğunda, tüm pulmoner tutulum paternlerinde birinci basamak tedavide kortikosteroidlerin etkin olduğu bildirilmekle birlikte, kortikosteroidlerin kullanım dozu ve süresi ile ikinci basamak immünosüpresif ajanların tedavideki yerine ilişkin kanıtların sınırlı olduğu görülmektedir. Tutulum paternine özgü ve kanıta dayalı tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi için prospektif ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Giriş
Sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarında akciğer tutulumu sık karşılaşılan bir klinik sorun olmakla birlikte, tedavisine yönelik literatürde sınırlı sayıda gözlemsel çalışma bulunmaktadır. Mevcut çalışmalar, birinci basamak tedavide kortikosteroidlerin etkili olabileceğini düşündürmekte; ancak ikinci basamak immünosüpresif ajanların tedavideki yeri ve tedavi süresine ilişkin kanıtlar yetersiz olduğu görülmektedir. Bu nedenle, lupus ilişkili akciğer tutulumlarında kanıta dayalı tedavi yaklaşımlarının belirlenebilmesi için prospektif ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç devam etmektedir.
SLE, çoklu organ tutulumuyla seyreden kronik bir otoimmün hastalıktır. Hastalık seyri sırasında olguların yaklaşık %50-70’inde, primer hastalık aktivitesi ya da enfeksiyon ve ilaçlara bağlı sekonder nedenler sonucunda solunum sistemi tutulumu gelişmektedir. Solunum yolları, akciğer parankimi, pulmoner vasküler yapılar, plevra ve diyafram en sık etkilenen anatomik yapılardır. Pulmoner tutulum; asemptomatik plevral efüzyondan, akut lupus pnömoniti (ALP) ve diffüz alveolar hemoraji (DAH) gibi yaşamı tehdit eden tablolara kadar geniş bir klinik spektrumda ortaya çıkabilmektedir.[1, 2]
Pulmoner tutulum görece sık görülmesine karşın, çoğunlukla diğer organ tutulumlarıyla birlikte seyretmesi ve SLE’nin klinik heterojenitesi nedeniyle, bu alanda spesifik olarak tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalar oldukça sınırlıdır. Mevcut kanıtlar ağırlıklı olarak olgu raporları, olgu serileri ile gözlemsel ve retrospektif kohort çalışmalarından elde edilmiştir.
Bu nedenle SLE’ye bağlı pulmoner tutulumların tedavisi büyük ölçüde klinik prezentasyon, tutulum paterni ve eşlik eden organ hasarına göre bireyselleştirilmekte; tedavi stratejileri mevcut sınırlı kanıtlar, uzman görüşleri ve benzer enflamatuvar akciğer hastalıklarından elde edilen deneyimler doğrultusunda şekillenmektedir.
Gereç ve Yöntemler
Bu anlatısal derlemede, SLE hastalarında pulmoner tutulumun tedavisine ilişkin mevcut kanıtları değerlendirmek amacıyla sistematik bir literatür taraması gerçekleştirilmiştir. Tarama PubMed/MEDLINE veri tabanı kullanılarak; “SLE OR lupus” AND “lung OR serositis OR infiltration OR pneumonitis OR pleuritis OR interstitial lung disease OR alveolar hemorrhage OR shrinking lung” AND “treatment OR glucocorticoid OR anti-inflammatory agents OR hydroxychloroquine OR methotrexate OR leflunomide OR calcineurin inhibitors OR cyclosporine OR tacrolimus OR voclosporin OR azathioprine OR mycophenolate OR cyclophosphamide OR rituximab OR belimumab OR abatacept OR biologic OR intravenous immunoglobulin OR plasma exchange OR plasmapheresis OR immunoadsorption OR anifrolumab OR obinutuzumab OR ofatumumab OR ocrelizumab OR tocilizumab OR secukinumab OR ustekinumab OR tofacitinib OR baricitinib OR upadacitinib OR deucravacitinib” anahtar kelimeleri ile yapılmıştır.
Araştırma sorusu olarak SLE hastalarında pulmoner tutulumun tedavisine yönelik kanıtlar belirlenmi ve değerlendirme Population, Intervention, Comparison, Outcome çerçevesine uygun olarak yapılandırılmıştır. Ocak 1980-Aralık 2024 tarihleri arasında yayımlanmış, İngilizce dilinde ve pulmoner tutulum tedavisine ilişkin klinik verileri içeren çalışmalar değerlendirmeye alınmıştır. Hayvan deneyleri, in vitro çalışmalar, editoryal yazılar, mektuplar, pulmoner tutulum içermeyen yayınlar ve İngilizce dışındaki dillerde yayımlanmış çalışmalar dışlama kriterleri arasında yer almıştır. Çalışmalar arasındaki klinik ve metodolojik heterojenite nedeniyle meta-analiz yapılmamıştır. Literatür taraması sürecinde çalışmaların taranması ve uygunluk değerlendirmeleri Rayyan AI çevrim içi sistematik derleme platformu kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Çalışmalar, iki bağımsız araştırmacı (T.D.Y. ve B.Y.) tarafından başlık/özet ve tam metin düzeyinde incelenmiş, nihai değerlendirme üçüncü araştırmacı (N.Y.) tarafından yapılmıştır.
Tarama sonucunda toplam 2233 kayıt saptanmış; başlık ve özet taraması sonrasında 2177 çalışma dışlanmıştır. Tam metin değerlendirmesi yapılan 56 çalışma nihai analize dahil edilmiştir. Bu çalışmalar; bir randomize kontrollü çalışma (abatasept), 12 gözlemsel/retrospektif çalışma ve 23 olgu bidirimi/serisinden oluşmaktadır (Şekil 1). Bunun dışında 20 adet derleme literatür taramasında kaçırılmış primer çalışmaları bulmak ve tartışma bölümünde literatürü karşılaştırmak için kullanılmıştır. Tarama esnasında shrinking lung sendromu (SLS), organize pnömoni gibi çok nadir durumlar için olgu bildirimleri dahil edilmiştir.
Sonuçlar
SLE ilişkili pulmoner tutulumların tedavisinde kullanılan ajanlar, ilgili çalışmaların özellikleri ve mevcut kanıtların özeti Tablo 1’de sunulmuştur.
1. Diffüz Alveolar Hemoraji (DAH)
SLE hastalarında, nadir görülen (%0,2-5,4) bir tablo olan DAH, alveoler kapillerlerin hasarına bağlı olarak alveol boşluklarına yaygın kanama ile karakterize, hızlı gelişen ve yaşamı tehdit edebilen bir pulmoner komplikasyondur. Klinik olarak ani gelişen dispne, hipoksemi ve hastaların yarısında hemoptizi ile kendisini gösterebilmektedir. Hemoglobin değerinde ani düşme, karbon monoksit difüzyon kapasitesinde artış ve radyolojik olarak bilateral alveoler infiltrasyonların görülmesi tanı koymada yardımcı bulgulardır. SLE ilişkili DAH, genellikle hastalığın erken dönemlerinde ortaya çıkmakta ve özellikle antifosfolipid antikor pozitifliği ve renal tutulum ile seyretmektedir. Yüksek hastalık aktivitesi, mekanik ventilasyon gereksinimi, eşlik eden enfeksiyon varlığı ve böbrek yetmezliği, artmış mortalite ile ilişkili faktörler arasında yer almaktadır.[3-9]
Düşük insidansı nedeniyle, SLE ilişkili DAH tedavisine yönelik randomize kontrollü çalışma bulunmamakta; mevcut tedavi yaklaşımları ağırlıklı olarak olgu serileri ve gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır. Bu çalışmalarda, birinci basamak tedavide çoğunlukla yüksek doz kortikosteroidlerin tercih edildiği, seçilmiş olgularda siklofosfamid (SF), plazmaferez, rituksimab, azatiyoprin, mikofenolat mofetil ve intravenöz immünoglobinlerin kullanıldığı rapor edilmiştir.[10-24] Kortikosteroid dozu ile ilgili literatürde net bir kanıt bulunmamakla birlikte, olgu serilerinde hastaların tamamına yakınında yüksek doz pulse intravenöz steroid kullanıldığı (1 gr/gün) görülmekte[13-15,18-24] ve küçük ölçekli bir çalışmada düşük doz steroide üstün olduğu bildirilmektedir.[21]
Yüksek doz kortikosteroid tedavisine ek olarak SF kullanmanın prognozu iyileştirdiğini gösteren veriler mevcuttur.[9, 10, 20-22] En büyük örneklemli, 94 hastayı içeren retrospektif bir çalışmada, kortikosteroid tedavisine SF eklenmesinin surviyi olumlu etkilediği ifade edilmiştir.[20] Ancak, SF dozu ve uygulama şemasına ilişkin net bir görüş birliği bulunmamaktadır. Plazmaferez tedavisi için yapılmış randomize kontrollü çalışma olmamakla beraber, mevcut çalışmalarda çelişkili sonuçlar rapor edilmiştir. Retrospektif çalışma ve olgu serisinde tek başına plazmaferez uygulanan hastalarda prognozun, immünosüpresif tedavi ile kombine edilen plazmaferez uygulamalarına kıyasla daha kötü olduğu bildirilmiştir.[12, 15] Bir başka olgu serisinde ise plazmaferez kullanımının sağkalımı arttırmadığı belirtilmiştir.[18] Bu nedenle, DAH tedavisinde plazmaferezin etkinliğine ilişkin olumlu bir kanıt olmadığı söylenebilir.
Rituksimab kullanımıyla ilgili sınırlı sayıda olgu serisi bulunmakta olup, bu çalışmalarda rituksimabın iyi tolere edildiği ve etkili olabileceği bildirilmiştir.[12, 22, 24] Benzer şekilde, olgu raporlarında dirençli olgularda rituksimabın etkin ve güvenli olduğu rapor edilmiştir.[16, 22, 24] SLE ilişkili DAH tedavisinde mikofenolat mofetil ve azatiyoprin kullanımına ilişkin sınırlı sayıdaki çalışmalarda, bu ajanların tek başına steroid tedavisine kıyasla daha etkili olabileceği bildirilmiştir.[15, 17] Dirençli ve eşlik eden enfeksiyon varlığı bulunan hastalarda intravenöz immünoglobin tedaviye eklenebilir; ancak etkinliğine ilişkin kanıtlar sınırlıdır.[12, 17, 18, 20] Belimumab, abatasept ve anifrolumabın DAH tedavisindeki rolüne ilişkin yayımlanmış bir çalışma bulunmamaktadır.
2. İnterstisyel Akciğer Tutulumu
İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH), bağ dokusu hastalıklarında sık görülmesine karşın, SLE seyrinde daha nadir (%3,5) olup, genellikle hafif ve yavaş progresyon gösteren bir klinik tablo ile karakterizedir.[25] SLE ilişkili İAH gelişimi; uzun hastalık süresi, ileri yaş, erkek cinsiyet ve Raynaud fenomeni gibi klinik özelliklerin yanı sıra anti-U1 ribonükleoprotein pozitifliği ile ilişkili bulunmuştur.[26-28] Klinik ve radyolojik özellikler, diğer bağ dokusu hastalıklarına eşlik eden İAH tablolarına benzerlik göstermekle birlikte, ağır solunumsal yetmezlik nadirdir ve olguların çoğunda hastalık zaman içinde stabil seyretmektedir. İnterstisyel tutulum en sık non-spesifik interstisyel pnömoni ve organize pnömoni paternleri şeklinde izlenirken, olağan interstisyel pnömoni daha nadir olarak bildirilmektedir.
SLE ilişkili İAH tedavisine yönelik literatürde kontrollü ve geniş ölçekli çalışmalar bulunmamakta olup, mevcut veriler çoğunlukla sınırlı hasta sayısına sahip olgu serilerine dayanmaktadır.[29-36] Mevcut literatürde birinci basamak tedavi olarak orta-yüksek doz kortikosteroidler (0,5-1 mg/kg/gün) ön planda yer almakta, ancak optimal doz ve tedavi süresi konusunda net bir öneri bulunmamaktadır.[32-36] Dirençli veya ağır olgularda kortikosteroid tedavisine; SF, azatiyoprin, mikofenolat mofetil veya rituksimab gibi ikinci basamak immünosüpresif ajanların eklenmesi uzman görüşü düzeyinde önerilmekte olup, bu ajanların etkinliği, birbirine üstünlüğü ve ideal tedavi süresi konusunda kanıta dayalı veri yetersizdir.[29-37]
3. Plevral Tutulum
SLE, plevrayı en sık tutan otoimmün romatizmal hastalıklar arasında yer almaktadır. SLE sınıflama kriterleri içinde de yer alan plevral tutulum, lupus hastalarında en sık görülen solunum sistemi bulgusu olup, hastaların yaklaşık %30-50’sinde hastalık seyrinin herhangi bir döneminde ortaya çıkabilmektedir.[27, 38, 39] Klinik olarak sıklıkla plöritik göğüs ağrısı veya asemptomatik seyreden bu tutulum, çoğu olguda hastalık aktivitesi ile paralellik göstermektedir.
SLE ilişkili plevral tutulumun tedavisine yönelik literatürde kontrollü ve geniş ölçekli çalışmalar bulunmamakta olup, mevcut veriler ağırlıklı olarak olgu serileri ve olgu bildirimlerine dayanmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları, kortikosteroid tedavisine genellikle hızlı ve belirgin bir yanıt alındığını göstermektedir.[40, 41]
Steroid tedavisine yanıtın yetersiz olduğu veya nükslerin geliştiği olgularda ikinci basamak tedavi olarak hidroksiklorokin ve azatiyopurin kullanımına ilişkin olgu bildirimleri mevcut olmakla birlikte, bu ajanların etkinliğini sistematik olarak değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır. Son yıllarda yayımlanan sınırlı sayıda olgu serisinde, konvansiyonel tedavilere dirençli olgularda rituksimab kullanımının klinik iyileşme ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[42] Ancak bu bulgular düşük hasta sayıları ile sınırlı olup, rituksimabın etkinliği, uygun hasta seçimi ve optimal tedavi süresi konusunda net çıkarımlar yapılmasına olanak tanımamaktadır. Plevral tutulumun tedavisi ile ilgili tek randomize kontrollü çalışmada; hayatı tehdit etmeyen tutulumu olan lupus hastalarında abatacept ile plasebo karşılaştırılmış ve hastalık alevlenmesini azaltmada fark bulunamamıştır, ancak çalışmada serözit açısından alt grup analizi yapılmamıştır.[43]
Sonuç olarak, SLE ilişkili plevral tutulumun tedavisi günümüzde büyük ölçüde klinik deneyime dayalı olarak bireyselleştirilmekte; etkinliği ve güvenliği değerlendirecek ileri düzey, kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
4. Shrinking Lung Sendromu (SLS)
SLE hastalarında nadir görülen bir pulmoner komplikasyon olan SLS, hastaların yaklaşık %0,5-1,1’inde ortaya çıkmaktadır. SLS; akciğer parankiminde interstisyel tutulum veya plevral efüzyon olmaksızın gelişen, diyafragmatik disfonksiyon ile ilişkili restriktif tip solunum fonksiyon bozukluğu ve progresif akciğer volüm kaybı ile karakterizedir. Radyolojik incelemelerde diyafram elevasyonu ve azalmış akciğer hacimleri izlenirken, solunum fonksiyon testlerinde belirgin restriktif patern saptanmaktadır. SLE seyrinin herhangi bir döneminde gelişebilen SLS, klinik olarak en sık progresif dispne ve plöritik tarzda göğüs ağrısı ile kendini göstermektedir.[44] Patogenez tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte; mikroatelektazi, diyafram kas disfonksiyonu, frenik sinir tutulumu ve mononöropati gibi mekanizmaların rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca kronik plevral enflamasyonun diyafragmatik hareketleri kısıtlayarak tabloya katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir.[44, 45]
SLS’nin tedavisine yönelik literatürde kontrollü ve geniş ölçekli çalışmalar bulunmamaktadır; mevcut veriler ağırlıklı olarak olgu serileri ve olgu bildirimlerine dayanmaktadır. Bu çalışmalarda, hastaların büyük çoğunluğunda orta-yüksek doz kortikosteroidlerin (0,5-1 mg/kg/gün) tercih edildiği ve tedaviye genellikle iyi klinik yanıt alındığı bildirilmektedir.[44-52] Bununla birlikte, optimal steroid dozu ve tedavi süresine ilişkin net bir uzlaşı henüz mevcut değildir.
Olgu bildirimlerinde, hastaların yaklaşık yarısında steroid azaltıcı ajan olarak metotreksat, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, SF ve rituksimab kullanıldığı bildirilmiştir.[46, 49, 51, 53] Bununla birlikte, retrospektif çalışmalarda ikinci basamak immünosüpresif tedavilerin etkinliğine ilişkin sonuçlar çelişkili olup, kortikosteroid tedavisine ek immünosüpresif ajan başlanmasına yönelik net bir öneri bulunmamaktadır.[46, 49] Steroid tedavisine yanıtsız olgularda SF, metotreksat ve azatiyopurinin etkinliği belirsizliğini korurken, dirençli olgularda rituksimab kullanımının potansiyel faydasına işaret eden sınırlı sayıda olgu raporu mevcuttur.[53-56]
Farmakolojik tedavilere ek olarak, inhale β-agonistler, oral teofilin ve pulmoner fizyoterapinin diyafragmatik kas gücünü artırarak ve solunum mekaniklerini iyileştirerek semptomatik fayda sağlayabileceğine dair sınırlı veriler bulunmaktadır.[44, 51]
5. Akut Lupus Pnömoniti (ALP)
ALP, SLE’li hastalarda nadir (%1-12) görülen fakat mortalitesi yüksek bir tutulum tipidir. Ani başlayan ateş, öksürük, dispne, hipoksi ve takipne en sık semptomlardır. Radyolojik olarak bilateral diffüz infiltratlar ve biyopside diffüz alveolar hasar, hiyalen membranlar, vaskülit, damar duvarında kompleman ve immünoglobin depozitler ve mononükleer hücre infiltratları görülür.[22] Akut pnömonit tedavisinde randomize kontrollü veya geniş hasta sayısına sahip çalışma bulunmamaktadır, literatür verisi olgu bildirileri ile sınırlıdır. Literatürdeki en geniş 12 hastalık bir olgu serisinde; tüm hastalar yüksek doz steroid ile tedavi edilmiş, 7 hastada ilaveten azatiyoprin kullanıldığı belirtilmiştir. Bu tedavilere rağmen 14 aylık mortalitenin %50 olduğu bildirilmiştir. Gruplar arası azatiyoprin kullanımının etkisi karşılaştırılmamıştır.[57]
SLE seyrinde pulmoner tutulum, geniş bir klinik spektrumda ortaya çıkabilen ve prognozu belirgin biçimde etkileyen önemli bir hastalık bileşenidir. Mevcut kanıtlar sınırlı olmakla birlikte, tedavi yaklaşımları pulmoner tutulum paternine göre farklılık göstermektedir. DAH gibi yüksek mortalite ile ilişkili tablolar acil ve agresif tedavi gerektirirken; İAH, SLS ve plevrit gibi tutulumlar genellikle daha yavaş seyir göstermekte ve tedavi planı hastalık şiddetine göre bireyselleştirilmektedir.
Mevcut literatür, tüm tutulum paternlerinde birinci basamak tedavi olarak kortikosteroidlerin kullanılabileceğini düşündürmekle birlikte, optimal doz ve tedavi süresine ilişkin net bir konsensüs bulunmamaktadır. Kortikosteroidlerle birlikte kullanılabilecek immünosüpresif ajanlara ilişkin kanıtlar ise oldukça sınırlıdır.[27]
Sonuç
Sonuç olarak, SLE ilişkili pulmoner tutulumların yönetimi büyük ölçüde gözlemsel veriler ve uzman görüşlerine dayanmaktadır. Tutulum paternine özgü tedavi stratejilerini netleştirecek prospektif ve kontrollü çalışmalara belirgin bir gereksinim bulunmaktadır.
