Özet
Sistemik lupus eritematozus (SLE), alevlenme ve remisyonlarla seyreden, klinik prezentasyonu ve seyri açısından belirgin farklılıklar gösterebilen heterojen bir otoimmün hastalıktır. SLE’de hematolojik tutulum; anemi, lökopeni ve trombositopeni gibi, her üç hematopoetik serinin değişen derecelerde etkilenebildiği geniş bir spektrumda izlenebilir. Bu bulgular, hastalığın herhangi bir evresinde ortaya çıkabileceği gibi, bazı olgularda ilk tutulum paterni olarak da saptanabilmektedir. Bu derlemede, SLE’ye bağlı otoimmün hemolitik anemi, immün trombositopeni, lökopeni, trombotik mikroanjiopatiler (TMA) ve hemofagositik sendrom (HS) tedavisine ilişkin mevcut kanıtlar değerlendirilmiştir. Mevcut verilerin ağırlıklı olarak gözlemsel çalışmalar, olgu raporları ve uzman görüşlerine dayandığı; hematolojik tutulumlara özgü randomize kontrollü çalışmalara ise rastlanmadığı görülmektedir. Tedavi yaklaşımı hematolojik tutulumun tipine ve şiddetine göre değişmekle birlikte, glukokortikoidler çoğu tabloda temel tedavi basamağını oluşturmaktadır. Otoimmün hemolitik anemi ve immün trombositopenide direnç veya relaps tablolarında, immünosüpresif ajanların ve intravenöz immünoglobulinlerin kullanılabileceği bildirilmekle birlikte, bu ajanların erken dönemde steroid azaltıcı olarak kullanımlarına ilişkin veriler sınırlıdır. Diğer taraftan, HS’nin akut tedavisinde yüksek doz kortikosteroidler ile birlikte immünosüpresif ajan kullanımının; TMA’da ise plazma değişimi tedavisinin klinik sonuçları iyileştirebileceği bildirilmektedir. Ancak tüm bu tutulumlarda kanıtlar sınırlı olup kapsamlı öneriler için hematolojik paterne özgü prospektif ve kontrollü çalışmalara duyulan gereksinim devam etmektedir.
Giriş
Sistemik lupus eritematozus (SLE) seyrinde hematolojik tutulum, farklı alt tipleri kapsayan geniş bir spektruma sahiptir. Tedavi yaklaşımı hematolojik tutulumun paternine ve şiddetine göre değişmekle birlikte, glukokortikoidler sıklıkla temel tedavi basamağını oluşturmaktadır. İmmünosüpresif ve biyolojik ajanların, özellikle otoimmün hemolitik anemi (OİHA) ve immün trombositopeni tedavisinde olumlu etkileri bildirilmiş olsa da, bu tedavilerin zamanlaması ve süresine ilişkin veriler yetersizdir. Hematolojik tutulumlara özgü kapsamlı tedavi yaklaşımlarının ortaya konulabilmesi için prospektif ve kontrollü çalışmalara olan gereksinim devam etmektedir.
SLE, hastalığın ilk bulgusu olarak ya da seyri sırasında ortaya çıkabilen hematolojik tutulumlarla sık birliktelik gösterir. Lökopeni/lenfopeni, OİHA ve trombositopeni gibi sınıflama kriterlerinde de yer alan bulgular en sık izlenen hematolojik manifestasyonlar arasındadır.[1] Buna karşın, pansitopeni, hemofagositik sendrom (HS) ve trombotik mikroanjiopatiler (TMA) gibi daha nadir ancak klinik açıdan önemli tablolar da görülebilmektedir.
Hematolojik tutulumlar sık karşılaşılan bir sorun olmakla birlikte, çoğu zaman diğer sistem tutulumları ile beraber seyretmeleri ve klinik prezentasyonlarının değişkenliği nedeniyle, literatürde yalnızca hematolojik tutuluma odaklanan, prospektif olarak tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalara (RKÇ) rastlanmamaktadır. Mevcut literatür büyük ölçüde gözlemsel çalışmalar, retrospektif kohort analizleri, olgu serileri ve uzman görüşlerine dayanmaktadır. Bu durum, tedavi yaklaşımlarının çoğu zaman kortikosteroidler, immünosüpresif ajanlar ve biyolojik tedaviler arasında bireysel hasta özelliklerine göre şekillenmesine yol açmakta; yüksek kanıt düzeyine sahip, standardize tedavi algoritmalarının eksikliği ise klinik uygulamada heterojenliğe neden olmaktadır.
Bu derlemede, SLE ile ilişkili hematolojik tutulumların tedavisine yönelik mevcut literatürün gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. Lökopeni, OİHA, trombositopeni ve daha nadir görülen hematolojik manifestasyonlarda kullanılan tedavi yaklaşımları mevcut yayınlar doğrultusunda değerlendirilmiştir. Bu derlemenin, hematolojik tutulumların yönetiminde kullanılan güncel tedavi seçeneklerine ilişkin genel bir bakış sunması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu derlemede, SLE hastalarında hematolojik tutulum tedavisi ile ilgili literatür taraması, PubMed veri tabanından “SLE” OR “lupus” AND “cytopenia” OR “hemolytic anemia” OR “immune anemia” OR “leukopenia” OR “lymphopenia” OR “neutropenia” OR “hemophagocytic syndrome” OR “thrombotic microangiopathy” OR “thrombotic thrombocytopenic purpura” OR “thrombocytopenia” AND “therapy” OR “Treatment” OR “glucocorticoid” OR “hydroxychloroquine” OR “antimalarial” OR “methotrexate” OR “leflunomide” OR “calcineurin” OR “cyclosporine” OR “ciclosporin” OR “tacrolimus” OR “voclosporin” OR “azathioprine” OR “mycophenolate” OR “Mycophenolic” OR “cyclophosphamide” OR “rituximab” OR “belimumab” OR “abatacept” OR “biologic” OR “intravenous immunoglobulin” OR “plasma exchange” OR “anifrolumab” OR “obinutuzumab” OR “ofatumumab” OR “ocrelizumab” OR “secukinumab” OR “ustekinumab” OR “tofacitinib” OR “baricitinib” OR “upadacitinib” OR “deucravacitinib” OR “proteasome inhibitors” OR “bortezomib” OR “iberdomide” OR “litifilimab” OR “interleukin 2” OR “daratumumab” OR “CAR-T cell” OR “romiplostim” OR “eltrombopag” OR “splenectomy” OR “eculizumab” anahtar kelimeleri seçilerek, Aralık 2024 tarihinde gerçekleştirilmiş olup tarama tarihine kadar yayınlanmış olan İngilizce dilindeki araştırmalar incelenerek yapılmıştır. Tekrar eden yayınlar, hayvan deneyleri, nadir tutulumlar veya biyolojik ilaçları içermeyen 5’ten az olgu içeren olgu bildirileri, tedavi verisi ve hematolojik tutulum içermeyen ve tam metnine ulaşılamayan yayınlar dışlanmıştır. Başlıklar ve özetler referanslama ve tarama amacıyla Rayyan yazılımına aktarılmış (https://rayyan.ai), daha sonra incelemeye alınmıştır. Yayınların tam metinleri iki bağımsız araştırmacı (C.A. ve B.Y.) tarafından değerlendirilmiş ve uyuşmazlıklar kıdemli bir yazar (N.Y.) tarafından çözülmüştür. Hematolojik tutulumu olan SLE hastalarının sayısı, aldıkları tedavi, tedavi sonuçları, belirtilmişse mortalite oranları not edilmiştir. Klinik ve metodolojik heterojenite nedeniyle meta-analiz yapılamamıştır.
Toplam 3044 makale incelenmiş; 146’sı tekrar eden yayın olması, 2768 makale ise uygun bulunmaması nedeniyle dışlanmış ve 130 yayın değerlendirmeye alınmıştır (Şekil 1). Bunun yanı sıra, konu ile ilişkili uluslararası kılavuzlar da derlemenin hazırlanması sırasında gözden geçirilmiştir.
Sonuçlar
1. Otoimmün hemolitik anemi: SLE hastalarında çeşitli nedenlerle ortaya çıkabilen anemi, en sık hematolojik bulgular arasında yer almakta olup, bunlar içinde yaklaşık %5-10 oranında görülen OİHA lupus sınıflama kriterleri kapsamında değerlendirilmektedir. OİHA tanımı için kılavuzlarda; retikülositoz, düşük haptoglobin düzeyi, artmış indirekt bilirubin, yüksek laktat dehidrogenaz ile birlikte pozitif direkt Coombs (antiglobulin) testi gibi hemoliz bulgularının varlığı esas alınmaktadır.[1] Klinik olarak, ılımlı seyirli olgulardan kısa sürede derinleşerek şiddetli anemiye ilerleyebilen tablolara kadar geniş ve değişken bir spektrum izlenebilmektedir. Lupusa bağlı OİHA, antifosfolipid antikor varlığı ve eşlik eden trombositopeni ile birlikte görülebileceği gibi, renal ve nörolojik tutulum gibi diğer organ bulgularıyla da ilişkili olabilir.
Literatürdeki retrospektif çalışma ve olgu serileri incelendiğinde, tedavi gerektiren ciddi otoimmün hemolitik anemi tanımı için; pozitif direkt Coombs testi ve artmış retikülosit sayısı ile birlikte hemoglobin (Hb) düzeyinin <8 g/dl olması veya son ölçüme göre Hb düzeyinde 3 g/dL üzeri düşüş kriterleri kullanılmaktadır.[2-5] Tedavi yanıt kriterleri açısından ise; tam yanıt/remisyon, Hb’nin cinsiyete göre normal aralıkta olması (≥11-12 g/dL) ve hemoliz bulgularının ortadan kalkması olarak tanımlanırken, kısmi yanıt, Hb >10 g/dL olması veya tedavi sonrası Hb’de ≥2 g/dL artış sağlanması şeklinde kabul edilmektedir (Tablo 1).[3, 6-9]
SLE’nin genellikle multisistemik tutulum ile seyretmesi nedeniyle, lupus ilişkili OİHA tedavisini hedefleyen literatür verileri, sınırlı sayıda prospektif kohort, retrospektif çalışma ve olgu serilerinden oluşmaktadır. Mevcut veriler doğrultusunda, kortikosteroidler [orta veya yüksek doz- 1-2 mg/kg/gün metil prednizolon (MP)] ciddi OİHA’nın birinci basamak tedavisinde ilk tercih edilen ajan olup erken dönemde %90-95’lere varan iyi yanıt oranları bildirilmiştir.[2, 3, 10-15] Ancak steroid tedavisinin optimal dozu, kullanım süresi ve doz azaltılma rejimine ilişkin net bir öneri bulunmamaktadır. Küçük ölçekli bir çalışmada orta (1 mg/kg/gün MP) ve yüksek doz steroid (>1,5 mg/kg/gün MP) karşılaştırılmış ve gruplar arasında etkinlik açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır.[2] Öte yandan, steroide iyi yanıtlı hastalarda doz azaltılması veya kesilmesi esnasında %70’lere varan relaps oranları bildirilmektedir.[2, 3] Relaps riskini azaltmak amacıyla başlangıçta steroid azaltıcı immünosüpresif ajan eklenmesi ise halen tartışmalı bir konudur. Küçük ölçekli retrospektif bir çalışmada, şiddetli olgularda erken dönemde akut tedaviyi takiben immünosüpresif ajanların [rituksimab (RTX), siklofosfamid (CYC), azatiyoprin (AZA), mikofenolat mofetil (MMF)] kullanılmasının relaps sıklığını anlamlı olarak azalttığı bildirilmiştir.[3] Benzer şekilde danazol, steroid azaltıcı bir başka seçenek olarak küçük bir hasta serisinde değerlendirilmiş ve çoğunluğunu SLE ilişkili sekonder OİHA hastalarının oluşturduğu olgularda yaklaşık %60 oranında iyi yanıt (hematokrit ≥%30 ve glukokortikoid tedavisinin kesilmesi veya minimal doza indirilebilmesi) bildirilmiştir.[16] Ancak ilk basamakta steroide ek immünosüpresif ajan kullanımının gerekliliğine ilişkin kanıtlar halen yetersizdir.
Steroid tedavisine yanıtsız olan (üçüncü hafta sonunda 1-1,5 mg/kg/gün MP tedavisine rağmen yanıt alınamayan), doz azaltılamayan (4-8 hafta içinde MP dozunun 10 mg/gün’ün altına düşürülemeyen) veya relaps gelişen hastalarda ikinci basamak tedaviye geçilmesi önerilmektedir.[11, 17-19] İkinci basamak tedavide olgu serileri ve gözlemsel çalışmaların RTX üzerinde yoğunlaştığı görülmektedir. Bu küçük ölçekli çalışmalarda RTX, romatoid artrit kılavuzlarına uygun olarak 14 gün ara ile 1000 mg × 2 infüzyon veya lenfoma protokolüne göre haftada bir 375 mg/m2 × 4 infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Mevcut verilerde SLE ilişkili dirençli OİHA’da, RTX sonrası 6-12. ayda tam veya kısmi yanıt oranları %75-85 arasında bildirilmiştir.[6-9,12-15,20] Ancak RTX tedavisinin izlem süresince hangi sıklıkta tekrarlanması gerektiğine ilişkin net bir bilgi bulunmamaktadır. Dirençli hastalarda, AZA[2], MMF[2, 21-24], CYC[2] ve intravenöz immünoglobulin (İVİG)[25-27] kullanımı ile ilgili olgu bildirimleri düzeyinde az sayıda olumlu veri mevcuttur.[12-15] Sınırlı sayıda gözlemsel çalışmada splenektominin dirençli olgularda etkinliği incelenmiş; yanıt oranlarının düşük olduğu, buna karşın postoperatif komplikasyonlar ve enfeksiyon riskinin yüksek seyrettiği bildirilmiştir.[28-31] Bu nedenle splenektomi ancak medikal tedavilerin yetersiz olduğu hastalarda bir seçenek olarak değerlendirilebilir.[13]
Hayatı tehdit eden ciddi hemoliz durumlarında, derin anemiye bağlı dekompansasyonun klinik bulgularının varlığında, standart ajanlara ek kurtarıcı tedavi seçenekleri arasında kan transfüzyonu[18, 19], İVİG[2, 32] ve plazmaferez düşünülebilir.[12, 13]
2. Lökosit değişiklikleri: SLE hastalarında lökosit değişiklikleri en sık görülen bulgular arasındadır. Lökopeni <4000/mm3, lenfopeni <1000/mm3 olarak tanımlanırken, nötropeni ise 1500-1000/mm3 arası ılımlı, <1000/mm3 orta, <500/mm3 şiddetli olarak sınıflandırılmaktadır.[1, 33-36] Lökopeni, SLE hastalarının önemli bir bölümünde görülmekte olup çalışmalarda yaklaşık %22-60 oranında bildirilmiştir. Lenfopeni (%20-80) ve nötropeni sıklığı ise değişken olup, şiddetli nötropeni daha nadir (<%5-10) görülmektedir. Lökopeni ve özellikle lenfopeninin yüksek hastalık aktivitesi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[11, 35-38]
Lupusta lökosit değişikliklerinin tedavisine yönelik olarak tasarlanmış kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, farklı nedenlerle steroid ve/veya immünosüpresif tedavi verilen olgularda, klinik remisyon ile birlikte lenfosit sayılarında da artış gözlendiği bildirilmektedir.[36-40] Diğer taraftan SLE’de görülen lökosit değişiklikleri her zaman hastalık aktivitesinin bir göstergesi olmayıp enfeksiyonlar veya kullanılan ilaçlarla da ilişkili olabilmektedir.[5, 33] Bu nedenle sitopeni gelişen hastalarda klinik özellikler, eşlik eden laboratuvar bulguları ve kullanılan tedaviler birlikte değerlendirilmelidir. Özellikle diğer hastalık aktivitesi bulgularının varlığı ile serolojik aktivite göstergelerindeki değişiklikler lupus ilişkili hematolojik tutulumu destekleyebilirken, sitopeninin yeni başlanan veya doz değişikliği yapılan tedavilerle zamansal ilişki göstermesi ilaç ilişkili etiyolojileri düşündürebilmektedir.
Lupus ilişkili immün lenfopeni ve lökopeninin tedavisine yönelik spesifik öneriler bulunmamaktadır. Hidroksiklorokin, SLE tedavisinin temel bileşenlerinden biri olmakla birlikte, lökopeni veya lenfopeniye yönelik özgül bir tedavi olarak değerlendirilmemektedir. Ancak hastalık aktivitesinin kontrolüne katkısı göz önüne alındığında, aktivite ile ilişkili sitopeniler üzerinde yararlı etkilerinin olabileceği düşünülmektedir.
Retrospektif ve gözlemsel çalışmalar, lenfopeni ve orta/şiddetli nötropeninin enfeksiyon gelişmesi açısından bağımsız risk faktörü olduğunu bildirmektedir.[11, 34, 35, 38, 41, 42] Ancak lenfopenik hastalarda Pneumocystis jiroveci pnömonisi ve varicella zoster profilaksisine yönelik önerilere ilişkin veriler yetersizdir. Lupus ilişkili nötropenide granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) tedavisinin etkinliğini değerlendiren sınırlı sayıda olgu bildirisi bulunmaktadır. Bu çalışmalarda G-CSF’in başlıca endikasyonu, şiddetli nötropeniye eşlik eden refrakter enfeksiyon varlığı olup; olguların tamamına yakınında nötropenide düzelme ve enfeksiyon tablosunda gerileme gözlenmiştir. Ancak tedavi kesilmesi sonrası yüksek relaps oranları bildirilmiştir.[38, 43, 44] Öte yandan G-CSF tedavisinin nadiren lupus alevlenmesine de yol açtığı rapor edilmiştir.[45]
3. İmmün trombositopeni: SLE hastalarında trombositopeni, sık görülen bir hematolojik bulgu olup çoğunlukla immün nedenler ile ilişkilidir. SLE’ye bağlı immün trombositopeni hastaların yaklaşık %7-30’unda bildirilmekte, bazı olgularda SLE tanısından yıllar önce ortaya çıkabilmektedir. Klinik seyir hafif tablolardan ciddi trombositopeniye kadar değişkenlik göstermekle birlikte, trombositopeninin varlığı; yüksek hastalık aktivitesi, hipokomplementemi, antifosfolipid antikor pozitifliği, diğer sitopeniler ve renal tutulum ile beraber izlenebilmekte ve artmış morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilmektedir.[36, 40]
Literatürde yer alan retrospektif çalışmalar ve olgu serileri incelendiğinde, tedavi gerektiren ciddi trombositopeni; trombosit sayısının 30.000/mm3 altında saptanması veya hayatı tehdit edecek kanama varlığında 100.000/mm3 altında olması şeklinde tanımlanmaktadır.[15, 46-49] Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ise; tam yanıt, trombosit sayısının >100.000/mm3’e yükselmesi; parsiyel yanıt, bazal trombosit sayısının en az 2 katı ve >30.000/mm3 olması ve kanama olmaması, yanıtsızlık ise <30000/mm3 kalması veya kanama varlığı şeklinde kabul edilmektedir (Tablo 2).[46, 48-50]
SLE ilişkili ciddi immün trombositopeninin tedavisine yönelik RKÇ bulunmamakta olup, mevcut literatür verileri retrospektif gözlemsel çalışmalar ve olgu serileriyle sınırlıdır. Mevcut verilere göre otoimmün akut trombositopeninin tedavisinde ilk basamak yaklaşım kortikosteroidlerdir. Steroid tedavisinde yüksek doz MP (3 gün 1 gram/gün), deksametazon (40 mg/gün) veya prednizolon (1 mg/kg/gün MP eşdeğer dozda) tercih edilebilir. Steroide alternatif olarak İVİG de akut tedavide kullanılabilmektedir. Her iki tedavi seçeneğiyle de %85-90’lara varan yanıt oranları bildirilmiştir.[3, 46, 48, 51] Bununla birlikte, steroid ve İVİG tedavisinin kesilmesini takiben relaps oranlarının yüksek olduğu bilinmektedir. Diğer taraftan, kortikosteroid azaltıcı ajan olarak MMF, AZA, hidroksiklorokin, CYC, RTX kullanımının relapsı azalttığını gösteren küçük ölçekli retrospektif çalışmalar mevcuttur.[3, 6, 46, 48, 51-53]
Bu nedenle, özellikle relaps riski yüksek, eşlik eden organ tutulumu bulunan veya uzun süreli glukokortikoid kullanımının sakıncalı olduğu hastalarda, birinci basamak tedavide kortikosteroidlerle birlikte steroid azaltıcı bir ajan kullanımı düşünülebilir. Öncelikli tercih edilecek immünosüpresif ajanla ilgili RKÇ bulunmamakla birlikte, tedavi seçimi hastanın ek organ tutulumları dikkate alınarak bireyselleştirilmelidir.[48]
Refrakter olgularda RTX[6-9,20,54-57], siklosporin A[54, 58], CYC[59], Danazol[60, 61] ile ilgili küçük olgu serilerine ait olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Yapılan bir karşılaştırmada RTX tedavisinin siklosporin A’ya kıyasla daha yüksek remisyon oranlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiş olup, 6. ay remisyon oranları RTX için %81,8, siklosporin A için %53,5 olarak raporlanmıştır.[54] Dirençli olgularda bir diğer seçenek trombopoetin (TPO) reseptör agonistleri (eltrombopag, romiplostim) olup, olgu serileri ve retrospektif çalışmalarda veriler daha çok eltrombopag üzerine yoğunlaşmasına rağmen her iki ilacın da steroid azaltıcı etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.[47, 48, 62-67] Ancak TPO reseptör agonistleri, özellikle tromboz açısından yüksek riskli hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.[68] Splenektomi, dirençli hastalıkta bir diğer tedavi seçeneği olup, gözlemsel çalışmalarda enfeksiyon ve postoperatif komplikasyon risklerine ilişkin çelişkili sonuçlar bildirilmesine rağmen, steroid azaltıcı olumlu etkisi gösterilmiştir. Bununla birlikte, nüksün önlenmesi amacıyla postoperatif dönemde ek immünosüpresif tedavi gereksinimi ortaya çıkabilmektedir.[48, 28, 29, 69-75]
4. Hemofagositik sendrom: Hemofagositik sendrom, SLE’de nadir görülmekle birlikte yaşamı tehdit edebilen ciddi bir hematolojik manifestasyondur ve erken tanı ile tedavi hayati önem taşır. Klinik olarak inatçı yüksek ateş, pansitopeni, hepatosplenomegali ve lenfadenopatiye eşlik eden belirgin hiperferritinemi, hipertrigliseridemi ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ile prezente olabilir. Tanısal değerlendirmede sıklıkla HLH-2004 kriterleri kullanılmakta olup, erişkin hastalarda klinik ve laboratuvar bulgularını birlikte değerlendiren HScore da HS olasılığının belirlenmesinde kullanılabilmektedir. Patogenezinde, kontrolsüz T-hücre ve makrofaj aktivasyonuna bağlı gelişen sitokin fırtınasının temel rol oynadığı düşünülmektedir. Sıklıkla yüksek hastalık aktivitesi ve eşlik eden enfeksiyonlarla birlikte ortaya çıktığı bildirilmektedir.
SLE ile ilişkili HS yönetimine ilişkin veriler ağırlıklı olarak retrospektif gözlemsel çalışmalar ve olgu serilerine dayanmaktadır. Çalışmalarda, birinci basamak tedavi olarak olguların büyük çoğunluğunda yüksek doz (0,5-2 mg/kg/gün metilprednizolon) veya İV pulse MP (>250 mg/gün) kullanıldığı bildirilmektedir.[76-79] Steroid monoterapisi ile hastaların yarısından fazlasında klinik ve laboratuvar parametrelerde anlamlı yanıt elde edilmektedir.[76-82] Buna karşın, şiddetli başlangıç gösteren olgularda akut tedavide steroidlere ek olarak CYC, siklosporin A, etoposid, İVİG ve az sayıda olguda RTX kullanımının tedavi yanıtını artırabileceği bildirilmektedir.[76, 79, 82] Ancak birinci basamakta glukokortikoidlerin diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyonu konusunda net ve standartlaştırılmış bir öneri bulunmamaktadır. Öte yandan, sınırlı sayıdaki olgu bildiriminde başlangıç tedavisinde İVİG monoterapisinin yetersiz etkinlik gösterdiği rapor edilmiştir.[80-82]
Steroide dirençli olgularda tedaviye eklenebilecek seçenekler arasında; CYC, siklosporin, takrolimus, RTX, etoposid ve İVİG yer almakta olup, gözlemsel çalışmalar ve olgu serilerinde bu ajanlarla değişken oranlarda tedavi yanıtları bildirilmiştir.[77, 79-82] Etanercept[82, 83] ve anakinra[84, 85] gibi biyolojik ajanlara ilişkin veriler ise sınırlı olup, etkinlik ve güvenilirlikleri konusunda kesin bir yargıya varmak için mevcut kanıt düzeyi yetersizdir.
5. Trombotik mikroanjiopati: Trombotik mikroanjiyopati, mikrovasküler trombüs oluşumu ile karakterize; mikroanjiyopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve başta böbrek ile santral sinir sistemi olmak üzere çeşitli organlarda değişen derecelerde uç organ hasarı ile seyreden heterojen bir klinikopatolojik sendromdur. SLE’de nadir görülmekle birlikte yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkili olması nedeniyle klinik açıdan büyük önem taşımaktadır. SLE ile ilişkili TMA; trombotik trombositopenik purpura (TTP), atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS), antifosfolipid sendromu ilişkili mikroanjiyopati ve daha nadir olarak ilaç ya da enfeksiyon ilişkili formları içeren geniş bir klinik spektrumda değerlendirilmektedir.[36, 40] SLE ilişkili TMA olgularında ADAMTS13 aktivitesinin değerlendirilmesi, TTP fenotipinin diğer TMA alt tiplerinden ayrımında önemli bir yer tutmaktadır. Ciddi ADAMTS13 eksikliği (<%10) TTP tanısını güçlü şekilde desteklemekle birlikte, SLE ilişkili TMA serilerinin önemli bir kısmında ADAMTS13 aktivitesine ilişkin verilerin bulunmaması, olguların sınıflandırılmasında heterojenliğe yol açmakta ve farklı TMA alt tiplerinin aynı başlık altında değerlendirilmiş olabileceğini düşündürmektedir.
SLE’de TMA ilişkili tutulumların değerlendirildiği çalışmalar incelendiğinde, verilerin büyük ölçüde retrospektif gözlemsel çalışmalar ve olgu bildirimleri ile sınırlı olduğu görülmektedir. Mevcut çalışmalarda, akut dönemde yüksek doz glukokortikoidlerin (İV pulse steroidler dahil) plazma değişimi ile kombine kullanımının yaygın olduğu ve bu yaklaşımın yüksek yanıt oranları (yaklaşık %90) ile ilişkili bulunduğu bildirilmektedir.[86-93] Ayrıca erken dönemde başlanan plazma değişiminin tedavi yanıtını artırdığı ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.[87, 91-93]
Otoimmün mekanizmaların (anti-endotel ve anti-ADAMTS13 antikorları gibi), özellikle TTP formu başta olmak üzere SLE ilişkili TMA patogenezinde rol oynadığı düşüncesinden hareketle, bazı gözlemsel çalışmalarda akut tedaviye immünosüpresif ajanlar (CYC, vinkristin, MMF) ve/veya İVİG eklenmiş ve daha yüksek remisyon oranları rapor edilmiştir.[86, 89] Benzer şekilde, erken dönemde RTX eklenmesinin mortaliteyi azaltabileceği bildirilmiştir.[87, 94] Ancak mevcut çalışmaların sınırlı ve heterojen yapısı nedeniyle, steroid ve plazma değişimi kombinasyonuna erken dönemde immünosüpresif tedavi veya RTX eklenmesine ilişkin net ve standart bir öneri bulunmamaktadır.
Standart tedavilere dirençli veya relaps gösteren olgularda bildirilen gözlemsel çalışma ve olgu serilerinde; CYC[89, 90, 95-97], MMF ve vinkristin[89, 93, 97, 98], RTX[89, 91, 93, 94], İVİG ve siklosporin A[89, 91, 93, 99] ile olumlu yanıtlar elde edildiği belirtilmektedir. Belimumab ile ilgili sınırlı sayıdaki olgu bildiriminde, başlangıç tedavisine yanıt alınan olgularda steroid doz azaltımına katkı sağladığı[88, 100], dirençli bazı hastalarda ise diğer tedavilere eklenmesiyle klinik iyileşme görüldüğü bildirilmiştir.[100, 101] Caplacizumab, von Willebrand faktörünü (vWF) hedefleyen monoklonal bir antikor olup, trombosit-vWF etkileşimini inhibe ederek mikrotrombüs oluşumunu engeller. TTP tedavisinde trombosit yanıtını hızlandırdığı ve nüks oranlarını azalttığı gösterilmiş olmakla birlikte, SLE ilişkili TMA’daki kullanımına ilişkin veriler halen sınırlıdır.[102]
Kompleman hedefli tedaviler, yeni ajanlar arasında umut vadeden seçenekler olarak değerlendirilmektedir. Primer aHÜS patogenezinde temel rol oynadığı bilinen “kompleman disregülasyonu”nun, SLE ilişkili TMA gelişiminde de rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu doğrultuda, olgu serilerinde anti-C5 monoklonal antikoru olan ekulizumab; steroid ve plazma değişimi tedavilerine dirençli, çoğunlukla ADAMTS13 aktivitesi normal olan olgularda alternatif bir tedavi seçeneği olarak kullanılmıştır.[103-107] Sınırlı sayıdaki bu bildirimlerde, standart tedavilere dirençli SLE ilişkili TMA olgularında ekulizumab ile hem hematolojik hem de renal parametrelerde anlamlı iyileşme sağlandığına dair olumlu sonuçlar rapor edilmiştir. Bununla birlikte, tedavinin optimal başlama zamanı, süresi ve hangi hasta grubunda en fazla yarar sağlayacağına ilişkin veriler halen yetersizdir.[106, 107]
Tartışma
SLE’nin hematolojik tutulumu; OİHA, immün trombositopeni, lökopeni/lenfopeni, nötropeni, HS ve TMA gibi geniş ve heterojen bir klinik spektrumu kapsamakta olup, hastalık aktivitesi ve prognoz ile yakından ilişkilidir.[4, 11, 40] Hematolojik bulguların önemli bir kısmı hafif seyredebilmekle birlikte, derin sitopeniler, TMA ve HS gibi tablolar yaşamı tehdit edici özellik gösterebilmektedir.
Klinik uygulamada tedavi seçimi, hematolojik tutulumun tipi ve şiddetinin yanı sıra eşlik eden organ tutulumları, hastalık aktivitesi ve enfeksiyon riski gibi faktörler göz önünde bulundurularak bireyselleştirilmelidir. Hafif lökopeni ve lenfopeni çoğu zaman yakın izlem ile yönetilebilirken, ciddi OİHA ve trombositopeni, TMA ve HS gibi tablolar hızlı tanı ve immünosüpresif tedavi gerektirebilmektedir. Son yıllarda RTX ve diğer hedefe yönelik tedavilere ilişkin deneyim artmakla birlikte, bu ajanların hematolojik tutulumlardaki yerini netleştirecek kontrollü çalışmalara ihtiyaç devam etmektedir.[6, 8, 9, 54-57]
Bu derlemede değerlendirilen çalışmaların büyük çoğunluğunu retrospektif gözlemsel çalışmalar ve olgu serileri oluşturmaktadır. Özellikle OİHA ve immün trombositopeni için glukokortikoidler, RTX ve çeşitli immünosüpresif ajanlara ilişkin veriler bulunmakla birlikte, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar oldukça sınırlıdır. Hemofagositik sendrom ve trombotik mikroanjiopati gibi nadir tutulumlarda ise mevcut kanıtlar büyük ölçüde olgu serilerine dayanmaktadır. Bu nedenle tedavi etkinliğine ilişkin sonuçlar yorumlanırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca çalışmalar arasındaki hasta popülasyonları, tedavi protokolleri ve yanıt kriterlerindeki heterojenlik, farklı tedavi yaklaşımlarının doğrudan karşılaştırılmasını güçleştirmektedir.
Sonuç olarak, SLE’ye bağlı hematolojik tutulumların yönetiminde tutulum paternine göre değişen dozlarda glukokortikoidler temel basamağı oluşturmakta ve klinik tabloya göre immünosüpresif tedaviler kullanılmaktadır. Hematolojik tutulumlara özgü prospektif ve kontrollü çalışmaların artması, gelecekte daha standart tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.
