ÖZET
Spondiloartritler paylaşılan patogenez mekanizmaları ve eklem ve eklem dışı klinik bulguları olan bir grup enflamatuvar hastalıktan oluşmaktadır. Spondiloartritler Sınıf 1 HLA alelleri ile kuvvetli ilişki gösterir. HLA ve HLA dışı genetik yatkınlık faktörlerine bağlı olarak artmış IL-23 üretilmesi ve IL-23R taşıyan hücrelerin artmış duyarlılığı sonucu özellikle entez yerlerinde yoğunlaşan IL-17 ve TNF aracılı bir enflamasyon yanıtıyla klinik bulgular gelişir. Enflamasyonda önemli yer tutan IL-17 sitokininin kaynağı hem edinsel, hem de doğal immün yanıtta görev alan hücrelerdir. Entez yerlerindeki enflamasyon bulgularının yeni kemik oluşumu ile iyileşmesi eklemlerde ankiloza ve hareket kısıtlanmasına yol açar. IL-23 ve IL-17 sitokinlerini hedefleyen tedavilerin deri, barsak ve entez yerlerinde farklı etkinlik göstermesi, enflamatuvar yanıtın hastalık alt gruplarında heterojen yapıda olduğuna işaret etmektedir ve hastaların fenotiplerine göre bireyselleştirilmiş tedavi uygulamaları için daha fazla bilgiye ihtiyaç bulunmaktadır.
Giriş
Spondiloartritler toplumda sıkça görülen enflamatuvar eklem hastalıklarının önemli bir alt grubunu oluşturur. Bu grubun prototip hastalığı olarak bilinen ankilozan spondilit ve ilişkili hastalıklarla ilgili bilgiler arttıkça, paylaşılan patogenez mekanizmaları ile eklem ve eklem dışı klinik bulgularla, reaktif artrit, psoriatik atrit ve enflamatuvar barsak hastalığı ile ilişkili artritleri içeren, daha kapsayıcı “spondiloartrit” ifadesi tercih edilen bir isimlendirme olmuştur.[1-3] Bu kapsamda öncelikle aksiyal eklemleri etkileyen ankilozan spondilit hastalığı aksiyal spondiloartrit olarak tanımlanırken, periferik eklem tutulumu daha ön planda olan diğer spondiloartritler de periferik spondiloartritler olarak sınıflandırılmaktadır. Her iki grupta da genetik yatkınlık zemininde, özellikle entez yerlerinde gelişen enflamasyonun hastalık bulgularından sorumlu olduğu görülmektedir.[4-8]
Genetik Yatkınlık
Spondiloartritler multifaktöriyel bir patogeneze sahiptir. Çok sayıda gendeki varyantların oluşturduğu yatkınlık zemininde, değişik çevresel faktörlerin katkısı ile hastalığa özgü enflamatuvar yanıt gelişmektedir.[4,5]
Spondiloartritlerin patogenezinde, özellikle aksiyal spondiloartritlerde genetik faktörlerin katkısı %90 düzeyindedir. Monozigot ikizlerde konkordans oranı %50-75 gibi oldukça yüksek iken, dizigot ikizlerde bu oran %15 düzeyine inmektedir. Özellikle HLA-B*27 pozitif olanlarda konkordans oranı artmaktadır.
Spondiloartrit grubunda paylaşılan genetik faktörler arasında sınıf 1 HLA alelleri ve IL-23R polimorfizmleri ön planda gelmektedir. HLA bölgesi spondiloartritlere genetik yatkınlığın %20-40’ından sorumludur. Genetik yatkınlık faktörleri arasında en güçlü ilişki HLA-B*27 aleliyle olandır. Özellikle aksiyal tutulumu olan hastalarda bu ilişki daha belirgindir. Bir sınıf 1 HLA aleli olması nedeniyle “artritojenik” peptidleri CD8 lenfositlere sunarak hastalığa neden olabileceği düşünülmüşse de, bu hipotezi destekleyen kanıtlar elde edilememiştir. HLA-B*27 yavaş katlanan bir proteindir ve endoplazmik retikulum içerisinde oluşan peptidlerin antijen bağlanma oyuğuna uyumu oranında doğru katlanarak hücre yüzeyine çıkabilmektedir. HLA-B*27 pozitif hastalarda gösterilmiş olan ERAP1 ilişkisi sayesinde, ERAP1 enziminin aktivitesine bağlı olarak oluşan peptidomun hastalık riskini belirlemede önemli katkı sağladığı anlaşılmıştır.
ERAP1 çok fonksiyonlu bir amino-peptidazdır ve endoplazmik retikulum içerisine giren hücre içi protein yıkım ürünlerini amino ucundan kırparak, HLA sınıf 1 alellerinin üzerinde sunulabilecek uygun uzunluğa getirir. Hastalıkla ilişkili ERAP1 haplotipinin enzim aktivitesini etkileyerek oluşturduğu peptidom, HLA-B*27 molekülünün yapısını olumsuz etkilemekte ve bu durum katlanmamış protein yanıtının oluşturduğu enflamasyon ile sonuçlanmaktadır. Katlanmayan HLA-B*27 ağır zincirleri 67. pozisyondaki sistein aminoasitlerinin oluşturduğu disülfid bağı ile homodimer oluşturabilmekte ve hücre yüzeyine kadar çıkıp, doğal katil hücre reseptörleri ile etkileşebilmektedir. Hem protein katlanma sorunları, hem de ağır zincir homodimerleri artmış IL-23 salınımı ile seyreden bir enflamasyon yanıtına neden olmaktadır.[4,5]
HLA-Dışı Genler
Spondiloartritlerde yapılan genetik çalışmalar IL-23R genindeki varyantların ankilozan spondilit, Crohn hastalığı ve psoriasis için paylaşılan ortak genetik yatkınlık faktörü olduğunu ortaya çıkartmıştır.[6,7]
HLA-B*27 ve diğer sınıf 1 alelleri ile ilişkili artmış IL-23 salınımı yanı sıra, IL-23R genindeki polimorfik bölgelerin reseptör duyarlılığını artırması sonucu, öncelikle IL-23/IL-17 yolunu etkileyen bir enflamasyon meydana gelmektedir. Dolayısı ile IL-23R ilişkisi, spondiloartritlerle ilişkili enflamasyon için önemli bir kontrol noktasını oluşturmaktadır.
IL-23 özellikle miyeloid kökenli hücrelerden salgılanır ve T hücrelerinin Th17 yönüne farklılaşıp stabil hale gelmesinde rol oynar. Th17 hücreleri tarafından salgılanan IL-17A, spondiloartritlerin patogenezinde önemli yer tutan deri ve barsak mukozası gibi bariyer bölgelerinin savunmasında görev yapar. IL-17 sitokini Th17 hücreleri dışında gamma-delta T hücreleri ve doğal lenfoid hücreler (ILC3) tarafında da üretilirler. Özellikle deri ve barsak mikrobiyotası ile etkileşim bu hücrelerin farklılaşmasında ve IL-17 üretimlerinde katkı sağlar.
HLA dışı çok sayıda farklı gendeki polimorfizm de, CD8 (RUNX3, STAT3, TYK2) ve CD4 lenfositlerin (STAT3, TYK2), fibroblastların (TNIP1, TNFAIP3, TRAF3IP2) fonksiyonlarını ya da sitokinlerin ve reseptörlerinin (IL-6, IL-8, IL-1R2, TNFRSF1A) ifadelerini etkileyerek patogeneze katkıda bulunmaktadır.
Entez Bölgeleri ve Enflamasyon
Spondiloartritlerde enflamatuvar bulgular özellikle entez yerlerinde gerçekleşmektedir.[8] Dolayısı ile eklem çevresindeki bağ, tendon ve kapsüllerin fibroz-kıkırdak bir yapı yardımıyla kemik doku ile birleşip kaynaştıkları yerdeki sinoviyo-entezeal kompleksin özellikleri hastalık bulgularının gelişmesinde belirleyicidir. Entez yerlerinin kaslarla oluşan mekanik gücün kemiğe aktarıldığı ve hareketin sağlandığı bölgeler olarak maruz kaldıkları mekanik stresin hastalık patogenezinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Kanlanmayan entez dokusunun bağlanma bölgesinde kemik korteksinde oluşturduğu değişiklikler enflamasyon bulgularının odak noktalarından birisini oluşturur. Genetik yatkınlığın mekanik strese karşı uyarılma eşiğinin düşük olması ve artmış enflamasyon yanıtı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. PGE2 aracılığı ile kemik korteksinde kanlanma artmakta ve enflamasyondan sorumlu hücrelerin bölgede toplanması sağlanmaktadır. Bölgeye gelen hücrelerde IL23/IL-17 yolunun uyarılmış olması da kemikten başlayarak osteit ve entezit olarak enflamasyon yanıtının oluşmasında ve devamında belirleyici olmaktadır.
Hayvan modellerinde entez bölgelerinde ve aort kökünde IL-23R+ doğal lenfoid hücrelerin (ILC3) bulunduğu ve artmış IL-23 sentezi varlığında bu hücrelerin yardımı ile entezitin uyarılabildiği görülmüştür.[9]
IL-17 Sitokini Kaynakları
IL-17A sitokininin üretimi öncelikle Th17 yönünde farklılaşmış CD4+ hücreler ile ilişkili görülürken, bugün doğal bağışıklık hücrelerinin de artmış IL-17 salgılanmasından sorumlu olduğu bilinmektedir. Özellikle ILC3 doğal lenfositler entez bölgelerinde IL-23R ifade eden hücreler olarak ön plana çıkarlar.[9] Bu hücrelerin yanı sıra, gamma delta T hücreleri ve miyeloid hücreler de IL-17 salgılayabilirler. Faset eklem biyopsilerinde IL-17 salgılayan hücrelerin önemli bir kısmının nötrofiller olduğu görülmüştür.[10]
İyileşme Süreci ve Yeni Kemik Oluşumu
Spondiloartritlerde enflamasyon yanıtı oluştuğu yer ve baskın olan yollar açısından farklılık gösterdiği gibi, iyileşme süreci açısından da değişik özellikler taşır. Kemik dokuda enflamasyon sonucu oluşan hasar, yeni kemik oluşumu ile iyileşir. Özellikle entez bölgelerinde ILC3 hücrelerinden salgılanan IL-17 ve TNF enflamasyona neden olurken, IL-22 sitokini de kemikte yeniden yapılanmaya, periost ve entezde yeni kemik oluşumuna neden olur.[9] Bunun sonucunda vertebralarda entez yerlerinde ligamanlar boyunca gelişen sindesmofitler ile kemikler arası köprüleşmeler oluşur ve ankiloza bağlı hareket kısıtlılığı gelişir.
Çevrimsel Tıp ve Güncel Tedaviler
Genetik ve immünolojik çalışmalar spondiloartritlerin patogenezinde entezit ve IL-23/IL-17 enflamasyon yolunun önemini ortaya koymakla beraber, bu grup içerisinde sınıflandırılan hastalıklar arasında da bazı farklılıkların olduğu anlaşılmıştır. Patogenezleri incelendiğinde hem genetik, hem de fenotiplerdeki farklılıkların tedavi açısından da belirleyici olabileceği, bu özelliklere dikkat edilerek bireyselleştirilmiş bir tedavi yaklaşımının sağlanabileceği düşünülmektedir.[11] IL-17 spondiloartritlerin patogenezinde enflamasyon yolunun son basamağında belirleyici olan sitokindir ve IL-17 etkisini bloke eden ilaçların tüm spektrum içerisinde etkili oldukları gösterilmiştir. Bununla beraber, özellikle IL-17 ve IL-23 sitokinlerini hedefleyen tedavilere yanıtta gözlenen farklılıklar patogenezdeki heterojenliğe dikkat çekmektedir.
IL-17 sitokinini hedefleyen ilaçlar ile aksiyal ve periferik eklem tutulumunda ve psoriasisin deri bulgularında olumlu yanıt alınmaktadır. Anti-IL-12/IL-23p40 ve anti-IL-23p19 monoklonal antikorlar ile IL-23 sitokinini hedefleyen ilaçlar eklem bulgularını tedavide etkili olmaz iken, özellikle psoriasisin deri bulgularında çok etkili sonuçlar alınabilmektedir. Anti-IL-17 tedavisi ile barsak bulgularında etkili değil iken, IL-23 blokajı enflamatuvar barsak hastalığında etkili olmaktadır.[11]
Miyeloid kökenli IL-23 sitokini deride doğrudan IL-17 üreten hücreler ile etkileşebilmektedir. Eklemlerde ve entez dokularında ise IL-17 üreten hücrelerin mezenkimal dokularla etkileşimi gerekli olmaktadır. Bunun sonucunda IL-23 sitokinin bloke edilmesi, deri ve barsak bulgularını tedavide, enflamasyon yolunu daha yukarıdan engelleyerek etkili olabilmektedir. Entezit için ise, IL-23 blokajı mezenkimal hücreler ile etkileşimi engellememekte ve son basamaktaki IL-17 etkisi baskılanmadıkça eklem bulgularında etkili bir yanıt alınamamaktadır.
Sonuç olarak, patogeneze yönelik bilgilerimiz arttıkça daha etkili ve güvenli tedavilerin geliştirilmesinin ve spondiloartrit spektrumu içerisinde fenotip özelliklerine göre bireyselleştirilmiş tedavilerin yapılmasının mümkün olacağı düşünülmektedir.[12]