Özet

Amaç

Erişkin romatoloji hastalarında, hastaların tıbbi durumu göz önünde bulundurularak aşı ile önlenebilir hastalıklara karşı kanıta dayalı ve uzman görüşlerini içeren bir aşı rehberi oluşturmaktır.

Yöntem

Türkiye Romatoloji Derneği tarafından görevlendirilen ekip tarafından, romatolojik hastalıklar, tedavileri, aşıyla önlenebilir hastalıklar ve aşılara ilişkin klinik sorular popülasyon, müdahale, karşılaştırma ve sonuç (PICO) formatında geliştirildi. Her PICO sorusu için sistematik literatür incelemeleri yapıldı. Kanıt kalitesini değerlendirmek ve önerileri formüle etmek için Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation metodolojisi kullanıldı.

Bulgular

Görevlendirilen ekipçe, 18 yaş ve üzeri romatoloji hastalarının tıbbi durumlarına (hastalık, kullanılan ilaçlar, gebelik, emzirme, seyahat gibi) göre kanıt düzeyi ile aşılama önerileri oluşturuldu. Genel yaklaşım önerileri, her bir aşının kullanımı, canlı ve inaktif aşılar için öneriler, uygulanma zamanları ve immünosüpresif tedavi alan gebe romatoloji hastalarının bebeklerinin aşılanması başlıkları altında öneriler oluşturuldu. Önerilerin çoğu koşullu olup destekleyici kanıt düzeyi düşüktür. Önerilen aşıların bir kısmının kılavuzun hazırlandığı dönemde T.C. Sağlık Bakanlığı’nın Ulusal Aşı şemalarında yer almaması veya ülkemizde temin edilememesine rağmen, zamanla güncellenebileceği veya ilgili aşıların temin edilebileceği düşünülerek kılavuzda bu aşılara da yer verilmiştir.

Sonuç

Erişkin romatoloji hastaları, aşıyla önlenebilir hastalıklara karşı bireysel riskler göz önünde bulundurularak aşılanmalıdır. Takip eden hekim ve hasta, aşılama hakkında ortak karar almalıdır. Hastaya aşılanmanın önemi (önerilen aşılar, zamanlaması ve yan etkileri) hakkında bilgi verilerek teşvik edilmeli ve tereddütleri varsa bilimsel veriler eşliğinde giderilmelidir.

Giriş

Erişkin romatoloji hastalarına yönelik hazırlanan bu aşılama rehberi, aşıyla önlenebilir hastalıklarda kanıta dayalı bilgi, uzman görüş ve önerilerinden oluşmaktadır. Türkiye Romatoloji Derneği (TRD) tarafından görevlendirilen ekip (GE) tarafından geliştirilen ve onaylanan bu öneriler, belli uygulama kalıpları içinde rehberlik sağlamayı amaçlamaktadır. Asla her hastaya uygulanmasını, dikte etmeyi amaçlamamaktadır. Aşılama planı, hastanın bireysel koşulları göz önünde bulundurularak takip eden klinisyen ve hasta ile oluşturulmalıdır. Bu kılavuz hastayı gelecekte bazı enfeksiyonlardan korumayı amaçlar ancak tam koruyuculuğu garanti etmez. Bu öneriler, tıbbi bilgi, teknoloji ve uygulamalardaki gelişmeler öncülüğünde periyodik olarak yenilenmelidir. TRD aşı önerileri, sosyal güvenlik kurumlarının geri ödeme kararlarından bağımsız bilimsel verilere dayandırılarak hazırlanmıştır. TRD, herhangi bir ticari ürün veya hizmeti desteklemeksizin bağımsız, profesyonel ve bilimsel bir tıbbi topluluktur.

Enfeksiyon hastalıkları, dünya çapında kalp damar hastalıkları ve kanserden sonra üçüncü sırada ölüm nedenidir. Modern sağlık hizmetlerinin ulaşamadığı ülkelerde ise birinci sırayı almaktadır.^[1] Günümüzde hala çok sayıda çocuk veya yetişkinin, aşıyla önlenebilir enfeksiyonlardan ölüyor olması şaşırtıcı olduğu kadar üzücü de bir durumdur. Enflamatuvar romatoloji hastaları gerek hastalığa bağlı organ ve sistemlerin tutulumu gerekse tedavide kullandığımız immünosüpresif ilaçların etkisiyle daha fazla enfeksiyonlara bağlı morbidite ve mortalite oranlarına sahiptir. İngiltere ulusal veri tabanından 2000-2007 yılları arasında, 46030 romatoid artrit (RA) hastasının sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığı retrospektif bir çalışmada hem influenza riskinin hem de influenzaya bağlı komplikasyonların RA grubunda 2,75 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir.^[1] 2007-2010 yılları arasının değerlendirildiği, sistemik lupus eritematozus (SLE), RA, enflamatuvar barsak hastalığı, ankilozan spondilit, psoriatik artrit ve psoriasis hastalarını da içeren yaklaşık 330000 hastanın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada özellikle SLE ve RA hastalarında daha erken yaşta ve yaşıtlarına göre 1,5-3 kat daha fazla herpes zoster enfeksiyonu gözlenmiştir.^[2] Pnömokok enfeksiyon riskinin ise sağlıklı popülasyona göre RA hastalarında 4,1; SLE hastalarında 4 kat arttığı bilinmektedir.^[3] Aynı şekilde RA ve SLE hastalarında insan papilloma virüse (HPV) bağlı serviks kanseri riski 1,5 kat daha fazladır.^[4] Bu enfeksiyonların hepsi de aşı ile önlenebilir enfeksiyonlardır.

Erişkin aşıları, bazı seyahat aşıları dışında genellikle inaktif aşılardır; immünosüpresif tedavi alan hastalarda bile aşı ilişkili enfeksiyon endişesi olmadan rahatlıkla uygulanabilmektedir. Ancak aşı önerilerinde bulunurken, hastanın aldığı tedavi, canlı veya inaktif aşıların zamanlaması, aşının etkinliği ve güvenirliği göz önünde bulundurulması gereken konulardır. Yine gebeliği sırasında immünosüpresif tedavi alan annelerin bebeklerine canlı aşıların uygulanması önem arz eden bir durumdur.

TRD, erişkin romatoloji hastalarına yönelik ilk aşı önerilerini 2016 yılında derleme niteliğinde yayınladı. Ardından 2022 yılında Amerikan Romatoloji Koleji (American College of Rheumatology-ACR) Romatolojik ve Kas-İskelet Sistemi Hastalıklarında Aşılama Rehberi’ni yayınladı. Ocak 2024’te TRD, erişkin romatoloji hastalarına yönelik aşı rehberini meta-analiz yöntemiyle kanıta dayalı bir kılavuz niteliğinde hazırlanması kararı aldı. GE tarafından hazırlanan ilk taslak öneriler, 2024 Ulusal Romatoloji Kongresi’nde sunuldu. Yeni geliştirilen aşılar ve güncel veriler eşliğinde kılavuzda bazı revizyonlar yapılarak, farklı romatoloji kongrelerinde konuşuldu; nihayet önerilere son hali verildi. Şüphesiz bu kılavuzda yer alan önerilerin, yeni salgınlar, yeni aşılar ve yeni bilimsel veriler eşliğinde güncellenmesi kaçınılmazdır. Kılavuzda yer alan ilaçlar, aşılar ve romatolojik hastalıkların listesi, Tablo 1’de yer almaktadır. Tablo 2’de ise metin içinde kullanılan terimlerin anlamları yer almaktadır.

Gereç ve Yöntemler

Bu kılavuz, TRD öncülüğünde GE tarafından multidisipliner yaklaşımla hazırlanmıştır. GE, 10 romatoloji uzmanı, 2 enfeksiyon hastalıkları uzmanı, 2 aile hekimliği uzmanı olmak üzere 14 tıp doktoru ve 3 hasta temsilcisinden oluşmaktadır.

GE, kendi içinde çekirdek lider ekip (N.T., E.U., M.E.Y., S.S., G.Ç., E.N.Ö., H.S.Ç., Ö.U., A.İ.) ve literatür inceleme ekibi (D.K., A.U., Ç.E., M.D. ve F.G.) oluşturarak  haftalık düzenli toplantılar yaptı (Ek 1). Her iki ekibe de çalışma öncesi TRD öncülüğünde, meta-analiz ve Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) metodolojisi eğitimleri verildi. Çekirdek Lider Ekibi, kılavuzun kapsamı ve klinik popülasyon, müdahale, karşılaştırma ve sonuç (PICO) sorularını hazırladı (Ek 2).  Literatür İnceleme Ekibi, PICO soruları için sistematik literatür incelemeleri gerçekleştirerek, GRADE (yüksek, orta, düşük, çok düşük) metodolojisine göre kanıt kalitesini derecelendirdi (Tablo 3) ve kanıt raporunu hazırladı.^{[5, 6]}

Sistematik literatür taraması planlanırken 2022 ACR Romatolojik ve Kas-İskelet Sistemi Hastalıklarında Aşılama Rehberi temel alındı.^[7] 2022 ACR aşı öneri rehberi MEDLINE, Ovid Embase ve Cochrane Central register of Conrolled Trials veri tabanlarından 31 Ocak 2022’ye kadar belirlenen anahtar kelime ve PICO soruları doğrultusunda ilgili makalelerin taranmasıyla oluşturulmuştu. Mevcut rehberi hazırlarken 2022 ACR Romatolojik ve Kas-İskelet Sistemi Hastalıklarında Aşılama Rehberi’nin bu literatür taraması baz alınarak 31 Ocak 2022’den 15 Aralık 2025 tarihine kadar olan ilgili anahtar kelimeler (Ek 3) dikkate alınarak literatür taraması güncelleştirildi.

Her iki ekip tarafından aynı zamanda ilk öneriler oylandı ve geliştirildi. Hasta ekibi ise aşılar konusundaki bakış açılarını ve endişelerini sundu. İlk oylama ekip içinde yapıldı ve yüzde yüz mutabakat sonrasında TRD üyesi romatoloji doktorlarınca bir ay askıda kalarak oylandı. TRD üyesi romatologların oylaması sonrası %70 ve fazlası katılım oranına ulaşan öneriler nihai öneriler olarak kabul edildi. Öneriler oluşturulurken 2022 ACR Romatolojik ve Kas-İskelet Sistemi Hastalıklarında Aşılama Rehberi,^[7] Kasım-2025 Center for Disease Control and Prevention (CDC), Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Kılavuzu,^[8] Türkiye enfeksiyon hastalıkları derneklerinden; Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Derneği aşılama rehberi^[9] ve Türkiye Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık Derneği 2025 erişkin aşılama kılavuzları^[10] da gözden geçirildi. Bu kılavuzun periyodik olarak gözden geçirilmesi ve güncellenmesi planlanmıştır.

Sonuçlar ve Öneriler

Genel öneriler, aşılama önerileri, canlı aşı uygulama önerileri, aşıların immünojenisite ve etkinliği açısından uygulanma zamanlarının planlanması, immünosüpresif tedavi alan gebe romatoloji hastalarında yenidoğan ve bebek aşılama önerileri Tablo 4’te özetlendi.

1. Genel Öneriler

1.1. Romatoloji hastalarına poliklinik değerlendirmelerinde mevcut aşılanma durumları sorgulanmalı ve aşı tipiyle birlikte kaydedilmelidir.

Poliklinik değerlendirmelerinde hastanın mevcut aşılanma durumu sorgulanarak, hangi aşıların yapıldığı, aşıların tipi (canlı ya da inaktif) ve uygulama zamanları kaydedilmelidir. Böylece eksik aşılar belirlenmeli, planlanan veya devam eden tedavilere göre uygun ve güvenli bir aşılama stratejisi oluşturulmalıdır. Ayrıca bu kayıtlar, olası enfeksiyonların değerlendirilmesi ve önlenmesi açısından klinik karar sürecine katkı sağlayacaktır.

1.2. Hastalara aşıların önemi ve gerekliliği konusunda bilgi verilmelidir. 

Hastalara aşıların önlenebilir enfeksiyonlara karşı koruyucu rolü, hastalık alevlenmelerini ve enfeksiyona bağlı komplikasyonları azaltmadaki önemi açık bir şekilde anlatılmalıdır. Ayrıca uygun zamanda ve doğru aşılarla yapılan aşılamanın tedavi sürecini aksatmadan güvenle uygulanabileceği vurgulanarak, aşı tereddüdünün azaltılması ve tedaviye uyumun artırılması hedeflenmelidir.

1.3. Aşılama kararı hastayla birlikte alınmalıdır. 

Romatoloji hastalarında aşılama kararı, hastalığın aktivitesi, kullanılan tedaviler ve bireysel riskler göz önünde bulundurularak hastayla birlikte değerlendirilmeli ve ortak karar verme süreci desteklenmelidir. Bu yaklaşım, hastanın sürece aktif katılımını sağlayarak güven duygusunu artırır ve aşılama uyumunu güçlendirir.

2. Aşı Uygulama Önerileri

2.1 İnfluenza aşısı: 18 yaş ve üzeri tüm romatoloji hastalarına yıllık mevsimsel influenza aşısı önerilir.

Romatoloji hastalarında influenza, hastaneye yatış ve mortalitenin önemli nedenlerinden biridir.^[11] İnfluenza aşılarının koruyuculuk süresinin kısa olması ve virüs yapısındaki yapısal değişiklikler nedeniyle her yıl farklı salgınların olması, yıllık mevsimsel aşılanmayı gerektirmektedir. Her yıl Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından belirlenen suşlara yönelik aşılama sonrası koruyuculuk oranı ortalama %35 civarında olsa da bu oran genel popülasyonda milyonlarca kişide enfeksiyonun önlenmesi ve özellikle immünsüprese hastalarda ciddi komplikasyonların azaltılması açısından büyük önem taşımaktadır. DSÖ, 2025 yılında trivalan influenza aşısı önermiştir.^[12] ACR ve ACIP, immünosüpresif tedavi alanlarda adjuvanlı inaktif influenza aşısı (aIIV3) veya standart doz aşının dört katı antijen içeren yüksek doz inaktif influenza aşılarını (HD-IIV3) önermektedir.^{[7, 8]} Ancak her iki aşının da temin edilemediği durumlarda standart doz güncel mevsimsel influenza aşısının mevsiminde ertelenmeden yaptırılmasını şiddetle önermektedir. Altmış beş yaş altı RA hastalarında yüksek doz influenza aşılarının standart doza kıyasla daha yüksek serokonversiyon özelliği gösterdiği ve yan etki açısından ek bir uyarı oluşturmadığı bilinmektedir.^{[13, 14]} Romatoloji hastalarında 65 yaş altı adjuvanlanmış influenza aşılamasına ilişkin çalışma olmamakla birlikte genel olarak reaktojenite dışında bir güvenlik sorunu bildirilmemiştir.^[7]  Türkiye’de adjuvanlı ve yüksek doz aşı formları bulunmadığından, tüm romatoloji hastaları, mutlaka mevcut aşı ile vakit kaybetmeden aşılanmalıdır.

2.2. Pnömokok aşısı: 18-49 yaş arası immünosüpresif tedavi alan ve ≥50 yaş tüm romatoloji hastalarına pnömokok aşısı önerilir.

Immünosüpresif ilaç kullanan romatoloji hastalarında pnömokok enfeksiyon riski artmıştır ve pnömokok aşılaması ile romatoloji hastalarında yeterli serokonversiyon sağlanması mümkündür.^{[3, 15-17]} Pnömokok aşılarının polisakkarit ve konjuge olmak üzere iki formu vardır. Polisakkarit aşı: 23 valanlı pnömokok polisakkarit aşısı (PPSV 23); 23 serotip içerir, B lenfositlerini uyarır ve %90 koruyuculuk sağlar. Her 5 yılda bir rapel dozu yapılmalıdır. Konjuge pnömokok aşısı (PCV); hem T hem de B lenfosit yanıtını uyarır ve çok uzun süreli neredeyse ömür boyu süren bağışıklık sağlar. Dünyada PCV’nin kullanımda olan 13, 15, 20 ve 21 serotip içeren 4 formu bulunmaktadır. PCV 21, diğer konjuge aşılardan farklı olarak 2019’da ABD’de invaziv pnömokok enfeksiyonlarının %30’unda saptanan 8 farklı serotipi içermektedir ve Haziran 2024’te Food and Drug Administration (FDA) onayı alarak ABD’de erişkin aşı programında yer almıştır.^[18]

Aşı uygulama önerilerinde bulunurken mevcut şartlara göre temin edilebilecek aşı çeşitleri değişebileceği için alternatifli bir uygulama şeması vermeyi uygun gördük (Tablo 5). Pnömokok aşılaması yapılırken, daha önce hiç aşılanmamışsa, tek doz PCV 20 veya PCV 21 ile aşılamak yeterlidir. Bu aşıya ulaşılamıyorsa, PCV 13/15 (PCV 15 ülkemizde bulunmamaktadır) aşısından ≥8 hafta sonra PPSV 23 önerilir. Daha önce sadece PPSV 23 aşısı olmuş ve üzerinden ≥1 yıl ve daha fazla zaman geçmişse tercihen PCV 20/21 önerilir veya PCV 13/15 önerilir.  Yalnızca PCV 13 aşısı olmuş ve üzerinden ≥1 yıl ve daha fazlası geçmişse tercihen PCV 20/21 veya ≥8 hafta ve daha fazla geçmişse PPSV 23 yapılır ve 5 yıl sonra PPSV 23 tekrarlanır. Daha önce PCV 13 ve 1 doz PPSV 23 aşılarını olmuş ve üzerinden ≥5 yıl ve daha fazla geçmişse tercihen PCV 20/21 veya PPSV 23 aşısı önerilir. Daha önce PCV 13 ve 2 doz PPSV 23 aşısı olmuş ve ≥5 yıl ve daha fazla zaman geçmişse PCV 20/21 önerilir. Mevcut bilgilerle ikiden fazla PPSV 23 ile devam etme konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Hasta bazında değerlendirme yapılarak karar alınmalıdır.

2.3. Rekombinant varisella zoster (VZV) aşısı: 18-50 yaş arası immünosüpresif tedavi alanlara, zona öyküsü olanlara ve ≥50 yaş tüm romatoloji hastalarına rekombinant VZV aşısı önerilir.

Romatoloji hastalarında herpes zoster enfeksiyon riskinin arttığı bilinmektedir. Özellikle Janus Kinaz (JAK) inhibitörlerinin kullanımı ile bu risk daha fazladır.^{[2, 19]} Herpes zoster aşılaması için canlı zayıflatılmış VZV aşısı ve rekombinant VZV aşısı olmak üzere iki alternatif vardır. Herpes zosterin inaktif adjuvanlı aşısının çıkmasıyla birlikte canlı aşı artık neredeyse hiç kullanılmamaktadır. Zona aşısı Türkiye’de henüz yetişkin ulusal aşı takviminde yer almıyor ve geri ödeme listesinde değildir. Ancak eczanelerden ücretli olarak temin edilebilmektedir.  Her ne kadar romatolojik hastalıklardaki verisi yeterli olmasa da rekombinant VZV aşısının etkinliği solid organ transplantasyonu, otolog kök hücre nakilli ve hematolojik maligniteli immünosüpresif hastalarda gösterilmiştir.^[20-23] 

Rekombinant VZV aşısı uygulanırken ilk dozdan 2-6 ay sonra ikinci dozu uygulanır. Immünosüpresif tedavi alanlarda iki aşı arasındaki süre 4 haftaya da çekilebilir.

2.4. HPV aşısı: Daha önce HPV aşılama süreci tamamlanmamış, 18-45 yaş arası romatoloji hastalarına HPV aşısı önerilir.

HPV enfeksiyonları serviks, vajina, vulva, penis, anüs ve orofarengeal kanserler gibi çeşitli kanser türlerine neden olabilmektedir. HPV sadece kadınlarda değil erkeklerde de önemli enfeksiyon ve kanser nedenidir. Virüs ile karşılaşmadan önce aşılanmak daha etkili olduğundan cinsel olarak aktif olmadan aşılanma önerilir.^[10] Romatoloji hastalarında HPV ile ilgili çalışmalar kısıtlıdır. Immünosüpresif tedavi alan SLE hastalarında, sadece hidroksiklorokin kullananlara oranla daha fazla yüksek dereceli servikal displazi ve servikal kanser saptanmıştır.^[24] HPV aşılaması sonrasında SLE hastalarında yeterli serokonversiyon geliştiği gösterilmiştir.^{[25, 26]} On beş yaş ve üzerinde 0, 2 ve 6. aylarda olmak üzere üç doz aşı önerilmektedir. Aşılama için üst yaş sınırı 45 olarak belirtilir; nedeni çalışmalarda yaşla birlikte  HPV enfeksiyonuna maruz kalma olasılığının daha azaldığının düşünülmesi ve FDA onayının bu yaşla sınırlamasıdır.^[27] HPV aşısı henüz ulusal çocuk ve erişkin aşı takviminde yer almamakla birlikte kullanımda olan dokuz valanlı HPV aşısı eczanelerden ücretli temin edilebilmektedir.

2.5. Hepatit B virüs (HBV) aşısı: Tüm erişkin romatoloji hastalarına HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc’den oluşan tam serolojik değerlendirme yapılmalıdır. Anti-HBs düzeyinin 10 IU/mL’nin altında olması ve aktif enfeksiyon bulunmaması halinde aşılama yapılmalıdır. HBsAg negatif, anti-HBc pozitif, HBV DNA negatif ve anti-HBs <10 IU/mL olan hastalarda hatırlatma dozu (booster) önerilir. Immünosüpresif tedavi almayan hastalarda 0, 1 ve 6. aylarda tek doz aşı yapılması önerilir. Immünosüpresif tedavi alanlarda ise 0, 1, 2 ve 6. aylarda çift doz aşı yapılması önerilir. B hücre deplesyonu tedavisi alan hastalar, riskli temas varlığında aşılamayla birlikte hepatit B immünoglobulin uygulaması yönünden değerlendirilmelidir.

HBV enfeksiyonu, romatoloji hastalarında immünosüpresif tedaviler nedeniyle reaktivasyon açısından klinik sorun oluşturmaktadır. Rituksimab (RTX), yüksek doz kortikosteroidler, tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörleri ve diğer biyolojik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçların (DMARD) HBV reaktivasyon riskini artırdığı çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Avrupa Romatoloji Dernekleri Birliği (EULAR) ve ACR kılavuzları, immünosüpresif tedavi planlanan tüm hastalarda HBV taramasının önemini vurgulamaktadır.^{[7, 28]} Anti-HBs ≥10 IU/mL düzeyinin koruyuculuğu kabul edilmekle birlikte immünsüpresyon altında antikor titresi azalmaktadır. Çift doz veya hızlandırılmış şemalar, immün yanıtı güçlendirmek amacıyla romatoloji pratiğinde giderek daha fazla tercih edilmekte; bazı çalışmalarda çift doz rejimlerinin serokonversiyon oranlarını artırdığı gösterilmiştir.^[29-32] Ayrıca B hücre deplesyonu yapan tedaviler sonrası aşılama yanıtının belirgin şekilde azaldığı bildirilmiş olup, bu durum immunsüpresif tedavi öncesi aşılama stratejilerinin önemini vurgulamaktadır.

2.6. Hepatit A virüs (HAV) aşısı: Anti-HAV immünoglobulin G negatif romatoloji hastalarında hepatit A aşısının 0 ve 6. aylarda iki doz olarak yapılması önerilir.

HAV enfeksiyonu erişkinlerde genellikle daha ağır seyretmekte, hepatik enflamasyon ve iyileşme sürecinin uzaması, immünosüpresif tedavi alan hastalarda belirgin risk oluşturmaktadır. Romatoloji hastalarının önemli bir bölümü metotreksat (MTX), azatiyoprin, JAK inhibitörleri veya biyolojik ajanlar gibi hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlar kullandığından, HAV enfeksiyonu karaciğer fonksiyonlarında belirgin bozulmaya yol açabilir. Literatürde immünosüpresif tedavi altındaki hastalarda HAV aşısına serokonversiyon oranlarının sağlıklı bireylere göre daha düşük olduğu bildirilmektedir; ancak bağışıklık yanıtının klinik olarak yeterli koruma sağladığı gösterilmiştir.^{[33, 34]} EULAR ve CDC önerileri, hepatik hastalık riski taşıyan veya immünsüpresyon altındaki tüm erişkinlerde HAV bağışıklama durumunun değerlendirilmesini güçlü şekilde önermektedir. Endemik bölgelerde yaşayan veya seyahat öyküsü bulunan hastalarda aşılamanın geciktirilmemesi önemlidir.^{[28, 32-35]} Eğer hepatit B aşısıyla birlikte yapılacaksa (kombine aşı) 0, 1 ve 6. aylarda 3 doz uygulanabilir.

2.7. Tetanoz-difteri/Td-asellüler boğmaca (Td/Tdap) aşısı: Çocukluk dönemi tetanoz, difteri ve boğmaca aşılarını tamamlamış romatoloji hastalarında her 10 yılda bir Td veya Tdap ile rapel uygulanması; aşılanma durumu bilinmeyen erişkinlerde önce Tdap verilerek primer aşılama serisinin Td/Tdap ile tamamlanması önerilir. Gebelerde 27-36. haftalar arasında Tdap aşısının yapılması önerilir.

Tetanoz ve difteri aşıları inaktif olup immünsüpresyon altında güvenle uygulanabilmektedir. Bununla birlikte, immün yanıtın şiddeti kullanılan tedaviye göre değişiklik gösterir. Özellikle RTX gibi B hücre deplesyonu oluşturan ajanlar, humoral yanıtı belirgin şekilde azaltarak aşı yanıtını engeller.^{[36, 37]} Bu nedenle RTX tedavisi planlanan hastalarda aşılamanın mümkünse tedaviden en az 4 hafta önce yapılması önerilir. Boğmaca bileşeninin yer aldığı Tdap aşısı ise erişkinlerde boğmaca kontrolünde kritik öneme sahip olup, immünosüpresif hastalarda ağır boğmaca enfeksiyonu ve uzun süreli öksürük ataklarının görülme riski daha yüksektir. Gebe romatoloji hastalarında Tdap uygulanması, yenidoğanın pasif korunmasını sağlayarak neonatal boğmaca riskini belirgin azaltmaktadır.^{[28, 32, 35-37]}

2.8. Respiratuvar sinsityal virüs (RSV) aşısı: Romatoloji hastalarında 75 yaş ve üzerindekilere RSV aşısı uygulanması önerilir. 60-74 yaş arasında olup ağır RSV hastalığı açısından artmış risk taşıyan (örneğin kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kalp yetmezliği gibi kronik kardiyopulmoner hastalığı bulunan veya immünosüpresif tedavi alan) bireylere RSV aşısı önerilir.

RSV, erişkinlerde özellikle ileri yaşta, kardiyopulmoner hastalığı olanlarda ve immünsüpresyon altında ağır alt solunum yolu enfeksiyonlarına neden olabilir. Yakın zamanda yapılan meta-analizde RSV aşılarının hem hastaneye yatışı hem de ciddi seyri anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir. İmmünkompromize bireylerde aşılamayla sağlanan koruyuculuk sağlıklı erişkinlere kıyasla bir miktar daha düşük olsa da klinik açıdan bu etkinin anlamlı seviyede olduğu bildirilmiştir.^[38] Romatoloji hastalarında biyolojik DMARD’ler, JAK inhibitörleri ve yüksek doz kortikosteroid kullanımının solunum yolu enfeksiyonlarına duyarlılığı artırmaktadır. Bu nedenle RSV aşısı, özellikle ileri yaş romatoloji hastaları için influenza ve koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) aşılarıyla birlikte solunum yolu enfeksiyonlarının önlenmesinde önemli bir koruyucu strateji sunmaktadır.^{[32, 35]}

RSV’ye bağlı alt solunum yolu hastalığı ve hastaneye yatış riskini azaltmak amacıyla prefüzyon F proteinini hedefleyen iki rekombinant aşı bulunmaktadır. Bunlardan ilki adjuvanlı monovalan, diğeri ise adjuvansız, bivalan yapıdaki prefüzyon F protein aşılarıdır. Her iki aşı da RSV-A ve RSV-B’ye karşı koruma sağlamakta olup tek doz şeklinde intramüsküler olarak uygulanır. Etkinlik verileri doğrudan karşılaştırılabilir olmasa da randomize kontrollü çalışmalar ve gerçek yaşam verileri, her iki aşının da RSV ilişkili alt solunum yolu enfeksiyonuna bağlı hastaneye yatışları anlamlı ölçüde azalttığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda ilk RSV sezonunda koruma %60-80 aralığında olup, etkinlik zamanla azalmaktadır. Mevcut veriler, koruyuculuğun en az iki sezon sürdüğünü ve üçüncü sezonda azalmış düzeyde devam edebildiğini göstermektedir.^[39-42] Adjuvanlı aşının daha yüksek immün yanıt oluşturduğu gösterilmiş olmakla birlikte, immünsüprese bireylerde klinik üstünlüğünü ortaya koyan doğrudan veri bulunmamaktadır. Her iki aşı da şu an için ülkemizde geri ödeme kapsamında değildir ancak eczanelerden ücretli temin edilebilmektedir.

2.9. Kuduz aşısı: Kuduz açısından riskli temas yaşayan romatoloji hastalarında Ulusal aşı algoritmasına uyulması; immünosüpresif hastalarda aktif aşının yanı sıra kuduz immünoglobulininin de uygulanması önerilir.

Kuduz, ölümcül seyri nedeniyle temas sonrası hızlı ve doğru profilaksinin zorunlu olduğu bir enfeksiyondur. Immünosüpresif tedavi altındaki hastalarda kuduz aşı yanıtının zayıflayabileceği gösterilmiştir; özellikle RTX ve diğer B hücre hedefli ajanlar sonrasında humoral yanıt belirgin biçimde azalmaktadır. Bu nedenle immünosüpresif hastalarda hem aktif aşı hem de spesifik immünoglobulin uygulaması standart yaklaşım hâline gelmiştir.^[43] İmmünsüprese bireylerde aşı serisi (0, 3, 7, 14 ve 28. günlerde) tamamlandıktan 2-4 hafta sonra nötralizan antikor düzeyine bakılması önerilmektedir. Temaslı hayvanın gözlem süresinde kuduz olmadığının gösterilmesiyle aşılama daha erken sonlandırılabilir.^[44] 

2.10. Seyahat aşıları: Romatoloji hastalarında aşılama gidilecek bölgenin riskine göre planlanmalı; sarı humma, meningokok ve diğer seyahat ile ilişkili aşılar ulusal ve uluslararası önerilere göre uygulanmalıdır. Canlı sarı humma aşısı ileri derecede immünosüpresif hastalarda kontrendike olduğundan zorunlu seyahat durumunda tedavi düzenlemesi için değerlendirilme yapılmalıdır.

Seyahat aşıları romatoloji hastalarında özel değerlendirme gerektirir, çünkü canlı aşıların büyük bölümü orta-ağır immünsüpresyon altında kontrendikedir. Sarı humma aşısı bu açıdan en kritik aşılardan biridir; DSÖ ve CDC rehberleri ileri düzey immün yetmezlikte aşının kesin kontrendike olduğunu vurgulamaktadır.^{[45, 46]}  İnaktif aşılar ise genellikle güvenli olup meningokok, hepatit A/B ve poliomiyelit inaktif aşıları romatoloji hastalarında uygulanabilir. Seyahat başlangıcına 1 aydan kısa süre varsa hepatit A/B kombine aşı ile hızlandırılmış şema (0, 7, 21-30. gün kombine aşı ve 12. ayda hepatit B rapel) uygulanabilir.^{[32, 47]} 

2.11. Şiddetli Akut Solunum Sendromu Koronavirüsü-2 (SARS-CoV-2) aşısı: İmmünsüprese olmayan romatoloji hastalarında daha önceki aşılanma durumuna bakılmaksızın; 18-64 yaş aralığında bir doz, 65 yaş ve üzerinde altı ay ara ile iki doz güncel sezon aşısının uygulanması önerilir. Orta-ağır derecede immünsüprese kabul edilen 18 yaş ve üzeri romatoloji hastalarında aşılama, önceki aşılanma durumuna göre planlanmalıdır. Daha önce COVID-19 aşısı yapılmamış erişkinlerde üçlü aşılama şeması tamamlanmalıdır. Daha önce aşılanmış immünsüprese hastalarda ise güncel sezon aşısı ile iki doz aşı önerilir. Doz sayısı ve aralıklar hastanın önceki aşı öyküsüne ve kullanılan aşıya göre belirlenmelidir.

SARS-CoV-2 enfeksiyonu romatoloji hastalarında ağır seyretme, hastaneye yatış ve ölüm riskinin artmasıyla ilişkilidir. Immünosüpresif tedaviler—özellikle RTX, mikofenolat mofetil, siklofosfamid ve JAK inhibitörleri—hem enfeksiyon gelişme riskini artırmakta hem de aşı yanıtını azaltabilmektedir. Yapılan son meta-analizde, XBB.1.5 uyarlanmış haberci ribonükleik asit (mRNA) aşılarının erişkinlerde hastaneye yatış riskini %46-50, ≥65 yaşta %51-60 ve immünkompromize bireylerde ise %37 azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca KP.2 varyantına karşı aşılarda etkinliğin %68’e kadar çıktığı bildirilmiştir.^[38] RTX tedavisi alan hastalarda rapel aşıların zamanlaması kritik öneme sahiptir. ACR ve ACIP, immünosüpresif tedavi alan bireylerde düzenli aralıklarla güncel mRNA aşılarının uygulanmasını önermektedir.^[48-51] Ayrıca RTX planlanan hastalarda aşılamanın tedavi öncesine alınması, aşı yanıtını anlamlı derecede artırmaktadır. Geçirilecek COVID-19 enfeksiyonunun romatolojik hastalığı alevlendirme riski göz önünde bulundurulduğunda, etkin aşılama stratejisinin hem enfeksiyon kontrolü hem de hastalık yönetimi açısından önem taşıdığı açıktır.

Erişkin romatoloji hastalarında COVID-19 aşılaması değerlendirilirken, aşılamanın nadir kardiyovasküler riskleri ile enfeksiyonun yaratacağı ağır kardiyovasküler yük arasındaki denge gözetilmelidir. mRNA aşıları nadir de olsa miyokardit ve perikardit olguları ile ilişkilendirilmiştir; bu durum genellikle genç erkeklerde (12-24/30 yaş arası) ve sıklıkla ikinci dozdan sonraki birkaç gün içinde ortaya çıkmakta olup, çoğunlukla hafif seyirli, geçici ve konservatif tedaviye iyi yanıt veren klinik tablolar şeklindedir.^[52-54] Özellikle bu durumun genç erkeklerde aşının ilk iki dozu arasındaki süre ile ilişkisi olduğunu düşündüren veriler bulunmaktadır.^{[55, 56]} Ancak bunu desteklemeyen çalışmalar da olduğundan konuyla ilgili daha fazla veriye ihtiyaç vardır. COVID-19 aşılarının kardiyovasküler koruyucu etkileri, potansiyel risklerinden çok daha ağır basmaktadır.^{[54, 57]} SARS-CoV-2 enfeksiyonunun miyokardit geliştirme riski, aşıya kıyasla 15 kat daha fazladır.^[58-60] Ayrıca COVID-19 enfeksiyonu; akut miyokard enfarktüsü, inme, kalp yetmezliği ve venöz tromboemboli gibi majör kardiyovasküler olayların insidansını ciddi şekilde artırmaktadır.^{[61, 62]} Araştırmalar, COVID-19 aşılarının olası bir enfeksiyon sonrası kalp yetmezliği ve tromboz gelişme ihtimalini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir.^{[53, 63]} Aşılanmış bireylerin SARS-CoV-2 ile enfekte olmaları durumunda bile, aşılanmamış olanlara kıyasla majör advers kardiyovasküler olay insidansının ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin belirgin bir şekilde düştüğü saptanmıştır.^{[52, 53, 64]} Sistemik enflamasyon nedeniyle yüksek aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskine sahip olan romatoloji hastalarında, aşıların COVID-19’un neden olduğu vasküler hasara ve tromboenflamasyona karşı güçlü bir koruma sağlayacağı varsayılabilir.

3. Canlı Aşı Uygulama Önerileri

3.1. Canlı aşılar mümkünse immünosüpresif tedavi başlanmadan en az 4 hafta önce uygulanmalıdır. Immünosüpresif tedavi alan hastalarda canlı aşı genellikle kontrendikedir; mutlak uygulanması gereken durumlarda, kullanılan ilacın yarı ömrüne göre aşı öncesi ve sonrası ilaca ara verme süresi bireysel olarak planlanmalıdır. Canlı aşının inaktif aşı alternatifi varsa tercih edilmelidir. Yüksek doz intravenöz Ig (IVIG) (0,4-2 gr/kg) tedavisi sonrasında canlı aşı yapılacaksa, aşının 8-11 ay ertelenmesi önerilir.

Romatizmal hastalıkların seyri ve bu süreçte kullanılan immünosüpresif tedaviler enfeksiyon duyarlılığını artırdığından, canlı aşıların (kızamık-kızamıkçık-kabakulak, suçiçeği, sarı humma vb.) uygulanmasında immünolojik zamanlama ve güvenlik protokollerine uyulması büyük önem arz etmektedir.

Canlı zayıflatılmış mikroorganizmaların replikasyon yeteneği, immünosüpresif tedavi altındaki bireylerde kontrolsüz çoğalma neticesinde “aşı suşu enfeksiyonu” riskini doğurabildiği için, bu aşıların tercihen immünosüpresif tedavi başlangıcından en az 4 hafta önce tamamlanması, hem viral/bakteriyel klirensin sağlanması hem de optimal immünojenik yanıtın oluşması açısından temel gerekliliktir.

Immünosüpresif tedavi başlanmış hastalarda canlı aşılar genel olarak kontrendike kabul edilmekle birlikte; uygulamanın zorunlu olduğu istisnai durumlarda karar, hastalığın aktivitesi, kullanılan ilacın farmakokinetik profili ve biyolojik etki süresi (genellikle yarı ömrün 5 katı süre baz alınarak) dikkate alınarak bireyselleştirilmeli ve mümkünse inaktif veya rekombinant alternatifler öncelikle tercih edilmelidir. Ayrıca, yüksek dozc IVIG (0.4-2 g/kg) gibi pasif antikor içeren ürünlerin aşı içeriğindeki replikasyonu baskılayarak immün yanıtı zayıflatma potansiyeli nedeniyle, IVIG sonrası canlı aşı uygulamalarının literatürle uyumlu şekilde 8 ila 11 ay süreyle ertelenmesi önerilmektedir.^{[7, 28, 65]} 

4. Romatoloji Hastalarında Aşıların İmmünojenisite ve Etkinliği Açısından Uygulanma Zamanlarının Planlanması

4.1. Canlı olmayan aşıların uygulanma zamanlamasında hastalık aktivitesi göz ardı edilebilir.

4.2. Hastalık aktivitesi izin veriyorsa influenza aşısından sonra MTX tedavisine 2 hafta ara verilmesi önerilir.

4.3. Immünosüpresif tedavi alan hastalarda, influenza aşısı yapılacak ise MTX dışı immünosüpresif tedavilere devam edilebilir.

4.4. Immünosüpresif tedavi alan hastalarda, influenza dışı canlı olmayan aşı yapılacak ise RTX dışındaki immünosüpresif tedavilere devam edilebilir.

4.5. RTX tedavisi alan hastalarda, influenza dışı canlı olmayan aşıların uygulanmasının bir sonraki RTX tarihine ertelenmesi ve o RTX tedavisinin de aşılamadan 2 hafta sonra yapılması önerilir.

4.6. <20 mg/gün prednizon eşdeğeri glukokortikoid kullananlarda canlı olmayan aşılar istenilen zamanda uygulanabilir.

4.7. ≥20 mg/gün prednizon eşdeğeri glukokortikoid kullananlarda influenza aşısı mevsimsel olarak zamanında uygulanabilir.

4.8. ≥20 mg/gün prednizon eşdeğeri glukokortikoid kullananlarda influenza dışı canlı olmayan aşıların mümkünse glukokortikoid dozunun 20 mg/gün dozunun altına ininceye kadar ertelenmesi önerilir.

Yapılan çalışmalar, yüksek hastalık aktivitesinin aşıya karşı gelişen bağışıklık yanıtını engellemediğini göstermektedir. Örneğin, 340 RA hastasını kapsayan bir çalışmada, hastaların %14,5’i yüksek hastalık aktivitesine (DAS 28>5,1) sahip olmasına rağmen, bu durumun koruyucu antikor seviyelerine (seroproteksiyon) ulaşmayı engellemediği tespit edilmiştir.^[66] 

Ayrıca canlı olmayan aşıların uygulanmasının altta yatan hastalığı alevlendirdiğine dair kanıtlar oldukça sınırlıdır. İnfluenza, pnömokok ve HPV gibi aşılar üzerine yapılan geniş çaplı incelemelerde, aşılamanın hastalık aktivitesini artırmadığı veya klinik seyri olumsuz etkilemediği sonucuna varılmıştır.^[67] 

Metotreksat

MTX romatizmal hastalıklarda sık kullanılan ajanlardan biri olup özellikle 15,8 mg/hafta ve üzeri MTX kullanımında influenza aşılamasında aşı yanıtını azaltabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur.^[68] Yapılan bir çalışmada, aşı sonrası 2 hafta MTX’e ara veren hastalarda tatmin edici aşı yanıtı oranı %75,5 iken, tedaviye kesintisiz devam edenlerde bu oran %54,5’te kalmıştır.^[69] Ayrıca ara verme stratejisi, farklı influenza suşlarına karşı seroproteksiyon oranlarını %11 ile %16 arasında artırmaktadır.^{[70, 71]} Bu sebeple MTX tedavisinin kesilemediği durumlarda hastalar aşılamadan mahrum bırakılmamalıdır.

Benzer şekilde COVID-19 aşılamasından sonra MTX tedavisine 2 hafta ara verilmesinin aşı yanıtını artırdığını gösteren çalışmalar mevcuttur, ancak burada da hastalık aktivasyonu açısından hasta ile konuşularak ortak karar alınmalıdır.^[72] 

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada tek başına MTX tedavisinin 13 valanlı PCV’de aşı yanıtını azaltmaz iken, JAK inhibitörleri ile kombine kullanımda aşı yanıtını azalttığı gösterilmiştir. Kombine tedavi alanlarda aşı döneminde iki hafta MTX’a ara verilerek JAK inhibitörüne devam edilmesi mantıklı olabilecek bir yaklaşımdır.^[73]

Romatizmal hastalığı olan bireylerde, hastalık aktivitesi izin veriyorsa influenza ve COVID-19 aşısından sonra MTX tedavisine 2 hafta ara verilmesi önerilmektedir.^{[7, 72, 74]} Romatizmal hastalığı olup, immünosüpresif tedavi alan hastalarda, influenza aşısı yapılacak ise MTX dışı immünosüpresif tedavilere devam edilebilir.

Glukokortikoid

10 mg ve altı eşdeğeri prednizon kullanımının aşı yanıtına olumsuz etkilemezken 20 mg ve üzeri prednizon dozunun ise aşı yanıtını azalttığı gösterilmiştir.^{[75, 76]} Glukokortikoid tedavisinin aşı yanıtını azalttığını gösteren yayınlar olduğu gibi az sayıda da olsa etkilemediğini gösteren yayınlar da vardır.^{[77, 78]}

10 mg ve daha düşük prednizon tedavisi alan romatoloji hastalarında canlı olmayan aşılar istenilen zamanda yapılabili^r. 20 mg ve üzeri prednizon tedavisi alan bireylerde influenza dışı canlı olmayan aşılar mümkünse prednizon dozu 20 mg’ın altına inilinceye kadar ötelenmesi önerilir. İnfluenza aşısı her dozdaki glukokortikoid kullanımında yapılabilir.

Prednizon eşdeğeri ≥20 mg/gün dozda ve ≥14 gün süreyle sistemik kortikosteroid kullanan hastalarda canlı aşı uygulaması önerilmemektedir. Bu hastalarda yüksek doz kortikosteroid tedavisi sonlandırıldıktan sonra canlı aşı uygulaması için en az 1 ay beklenmelidir. Buna karşılık, kısa süreli (<14 gün) veya düşük-orta doz (<20 mg/gün) sistemik kortikosteroid kullanımı klinik olarak anlamlı immünsüpresyon oluşturmadığından, bu hastalarda canlı aşılar genellikle güvenle uygulanabilir. Ayrıca topikal, inhaler veya intraartiküler steroid uygulamaları sistemik immünsüpresyon oluşturmadığından canlı aşılar açısından kontrendikasyon oluşturmaz.^{[79, 80]}

Biyolojik DMARD’ler

B hücre deplesyonu yapan biyolojik ajanlar dışındaki biyolojik DMARD’ler, inaktif aşıların immünojenisitesi üzerine olumsuz etkisi bulunmadığından aşılar zamanında yapılabilir. Örneğin anti-TNF ajanların pnömokok aşı yanıtını olumsuz etkilemediğini gösteren yayınlar mevcuttur.^[81] Anti-TNF tedavi altında iken canlı aşı yapılması ile ilgili sonuçlar da tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda hiç yan etki gözlenmezken, enfeksiyon gelişimi izlenen çalışmalar da vardır.^[82-84]

HBV aşı yanıtı anti-TNF alanlarda diğer biyolojik tedavi (RTX, abatasept ve tosilizumab) alan gruba göre daha yüksek saptanmıştır. Anti-TNF tedavi alan hastalar arasında da infliksimab kullananlarda, etanersept kullananlara göre aşı yanıtı daha düşük bulunmuştur.^[85] İnterlökin 12-23 tedavisinin hepatit B aşı yanıtını azalttığını gösteren çalışmalar
mevcuttur.^[86]

Rituksimab

RTX B hücre deplesyonu yaparak antikor oluşumunu ve aşıların immünojenisitesini en çok etkileyen ajanlardan birisidir. Yapılan bir çalışmada RTX tedavisinden 4-8 hafta sonra influenza aşısı olanlarda, RTX’tan 6-10 ay sonra olanlara göre aşı yanıtının daha kötü olduğu gözlenmiştir.^[87] Prospektif gözlemsel bir çalışmada RTX tedavisi alan hastalarda hiç hepatit B aşı yanıtı izlenmemiştir.^[85]

Romatizmal hastalığı olup RTX tedavisi alan hastalarda influenza aşısını ötelemek yerine normal döneminde yapılması önerilir. İnfluenza dışı canlı olmayan aşıların yapılması bir sonraki RTX dozuna ertelenmesi ve o RTX tedavisinin de aşılamadan en az iki hafta sonra yapılması önerilir. İnfluenza dışı canlı olmayan aşı yapılacak ise RTX dışındaki immünosüpresif tedavilere devam edilebilir. Ardışık aşılama gerektiren ve RTX tedavisi alan bireylerde, eğer tedavi fazla ötelenmek istenmiyorsa: İki dozluk aşılamalarda (örneğin rekombinant VZV aşısı) ilk dozun 5. ayda, 2. dozun 6. ayda verilmesi, RTX tedavisinin 2 hafta ertelenmesi önerilir. 3 dozlu aşılamalarda ise (örneğin HPV gibi) 6. ayda 3. doz aşısı yapılıp yine en az 2 hafta sonra RTX uygulanmalıdır. Böylece RTX dozu en fazla 2 hafta ertelenmiş olacaktır. Ancak RTX’i ertelemenin mümkün olduğu hastalarda veya tek doz uygulamalı aşılarda; tedavinin 6. ayında yapılması tercih edilmelidir.

JAK İnhibitörleri

JAK inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda pnömokok ve influenza aşıları sonrası pnömokok aşı yanıtında azalma gözlenirken, influenza aşı yanıtında değişiklik izlenmemiştir.^[88] Pnömokok ve tetanoz aşı yanıtının değerlendirildiği bir başka çalışmada JAK inhibitörü alan hastalarda yeterli aşı yanıtının oluştuğu gözlenmiştir.^[78] JAK inhibitörü ile MTX’i birlikte kullananlarda aşı yanıtının azaldığı ancak, JAK inhibitörü monoterapisinin aşı yanıtını etkilemediğini gösteren yayınlar mevcuttur.^[73] Rekombinant VZV aşısı yapılan ve JAK inhibitörü kullanan bireylerde de yine aşı yanıtının etkilenmediği gösterilmiştir.^[89]

5. Immünosüpresif Tedavi Alan Gebe Romatoloji Hastalarının Bebeklerinin Aşılanması

5.1. Tüm aşılar (inaktif/canlı), intrauterin konvansiyonel sentetik DMARD maruziyeti olan bebeklere uygulanabilir.

5.2. İnaktif aşılar, intrauterin biyolojik DMARD maruziyeti olan bebeklere uygulanabilir.

5.3. İkinci ve/veya üçüncü trimesterde intrauterin TNF inhibitörlerine maruz kalan bebeklerde Rotavirüs aşılaması ilk 6 ay içinde yapılabilir.

5.4. İkinci ve/veya üçüncü trimesterde intrauterin TNF inhibitörleri dışında biyolojiklere maruz kalan bebeklere, Rotavirüs aşısının, ilk 6 aydan sonraya ertelenmesi önerilir.

5.5. İkinci ve/veya üçüncü trimesterde intrauterin TNF inhibitörlerine ya da diğer biyolojik DMARD’lere maruz kalan bebeklerde bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşılamasının 6. aydan sonraya bırakılması önerilir.

5.6. Biyolojik tedavilerin emzirme döneminde kullanılması, bebek aşılama programını etkilemez.

Gebelik sırasında kullanılan biyolojik ilaçlara intrauterin maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra kanda aylarca tespit edilebilir ilaç düzeylerinin bebeklerde bağışıklık sisteminin baskılaması ve özellikle canlı aşıların güvenliği ile ilgili endişelere yol açmaktadır.^[90] İnfiksimab, adalimumab ve golimumab için 20. gestasyonel hafta sonrası; etanersept için 32. gestasyonel hafta sonrası maruziyet, intrauterin maruziyet olarak kabul edilmektedir. Sertolizumab pegolün plasental geçişinin minimal ya da tespit edilemeyecek düzeyde olduğu kabul edildiğinden, bebek aşılama programını etkilememektedir. Gebeliğin ikinci yarısında annenin B hücre deplesyonu yapan ajanları kullanması (RTX, belimumab) yenidoğanda geçici B hücre azalmasına veya diğer sitopenilere neden olduğu gösterilmiştir.^[91]  

Bebeklere uygulanan BCG ve Rotavirüs aşıları, doğumdan sonraki ilk altı ayda uygulanan canlı aşılar arasında yer almaktadır. Rotavirüs aşısının canlı aşı olmasına rağmen diyareye bağlı çocuk ölümlerini azaltması ve intussusepsiyon riski nedeniyle 6. aydan önce yapılması, ertelenecekse de en geç 8. ayda tamamlanmış olması önerilmektedir. İntrauterin 2. veya 3. trimesterde RTX maruziyetinde ilk 6 aydan sonra; ikinci 6 ay içinde çok da geciktirmeden Rotavirüs aşısının yapılması önerilmektedir.^{[91, 92]} Literatürde gebeliğin ikinci yarısında intraüterin TNF inhibitörlerine maruz kalan bebeklerde BCG aşısına bağlı nadir de olsa fatal dissemine BCG vakaları bildirilmiştir.^[93] Gebeliğin ikinci ya da üçüncü trimesterinde TNF inhibitörleri ve TNF inhibitörleri dışındaki biyolojiklere maruz kalan infantlarda BCG aşısının 6. aydan sonraya bırakılması önerilmektedir.^[94]   

Mevcut kanıtlar, biyolojik ilaçların anne sütüne geçişinin olmadığını veya minimal düzeyde olduğunu desteklemektedir. Ayrıca biyolojik ilaçların oral biyoyararlanımları yok denecek kadar azdır. Bu nedenlerle emziren ve biyolojik ilaç kullanan annelerin bebeklerine, belirtildiği şekilde ve önerilen aşılama takvimine göre canlı virüs aşıları da dahil olmak üzere tüm aşıların yapılması önerilmektedir.^{[94, 95]} 

Tartışma

Yaşadığımız pandemi sırasında hızla ve farklı bir teknolojiyle geliştirilen COVID-19 mRNA aşıları sonrasında bildirilen advers olaylar, aşıyla nedensellik ilişkisi olmamasına rağmen, aşı güvenliğine yönelik kamuoyu algısının olumsuz etkilenmesine ve genel aşı kararsızlığında artışa katkıda bulunmuştur. Oysa COVID-19 mRNA aşılarının, milyonlarca kişinin hayatını kurtardığı hem pandemi sırasında gözlemlendi hem de pandemiden bu yana çıkan geniş serili çalışmalarla kanıtlandı. Dört yıllık takipte COVID-19 aşısı uygulanan bireylerin değerlendirildiği bir çalışmada, aşıların 2,5 milyon ölümü engellediği, yaklaşık 15 milyon yaşam yılı kazancı sağladığı ve bu kazancın büyük kısmının (%76) 60 yaş üzeri kişilerde olduğu bildirilmiştir.^[96] 

Aşı tereddüdünün artması ve aşıların sorgulanması, sağlık politikalarını etkileyerek halk sağlığı otoritelerini harekete geçirmiş ve olası salgınları önlemek amacıyla daha kapsamlı ve güven tazeleyici çalışmalar yapmaya yönlendirmiştir. Bu çerçevede COVID-19, RSV ve influenza aşılarına ilişkin güncel meta-analizler, bu aşıların etkinlik ve güvenlik profillerini yeniden ortaya koyarak mevcut kanıtları güçlendirmiştir.^[38] Bununla birlikte, özellikle 12-24 yaş arasındaki erkeklerde, COVID-19 mRNA aşısının iki dozu arasındaki sürenin 6 aydan kısa olduğu durumlarda miyokardit riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu da aşılama şemalarının belirli hasta alt gruplarında dikkatle planlanması gerektiğini ortaya koymaktadır.^[97] Güncel veriler ışığında, immünsüprese olmayan bireylerde yıllık tek doz aşılama önerisi sürdürülmekle birlikte; önemli varyant değişikliklerinin olmadığı durumlarda, gelecekte daha uzun aralıklı aşılama stratejilerinin gündeme gelebileceği öngörülmektedir. İmmünsüprese bireylerde ise eksikse aşılama şemasının tamamlanması ve güncel aşıyla rapel doz uygulanması önerilmektedir.^[51] 

Güncellemeler kapsamında yapılan son meta-analizde, RSV aşılarıyla ilişkili olarak, daha önce hiç rastlanmadığı söylenen Guillain-Barré sendromunun, çok nadir de olsa özellikle adjuvansız formlarla ilişkili olabileceği gösterilmiş, influenza aşılarına ait etkinlik ve güvenlik verilerinin ise önceki verilerle uyumlu olduğu bildirilmiştir.^[38] Bu sonuçlar, değişen çevresel faktörler ve bireysel farklılıkların aşı yanıtını etkileyebileceğini göstermekle birlikte aşılarla ilgili kanıtların geniş kapsamlı çalışmalar ve meta-analizlerle dinamik bir şekilde güncellenmesi gerektiğinin de altını çizmektedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış ya da immün yanıtın değişkenlik gösterebildiği romatoloji hastalarında aşılama, enfeksiyon riskini azaltmak ve hastaların yaşam kalitesini artırmak için önemli bir stratejidir. Aile hekimleri, kayıtlı nüfusun düzenli izlenmesi ve aşılama durumunun kayıt altına alınarak takip edilmesi açısından önemli bir sağlık hizmeti sunmaktadır. Aşıların etkinliği ve güvenliği, hastaların düzenli takibi ve hekim önerilerine uyumla en üst düzeye çıkarılabilir. Erişkin romatoloji hastalarının bağışıklanması, romatologlar ve aile hekimlerinin iş birliği içinde yürütmesi gereken bir koruyucu sağlık hizmetidir. Bu iş birliğinin etkin bir şekilde yapılandırılması, aşılama oranlarının artırılması ve hastaların enfeksiyonlardan korunması için kritik öneme sahiptir.

Aşıların etkinlik ve güvenliğine ilişkin kanıtların giderek güçlendiği bilinmeli; buna karşın aşı tereddüdü ve bireysel risk algısının klinik karar süreçlerini etkilemeye devam ettiği unutulmamalıdır. Romatoloji hastaları gibi özel değerlendirme gerektiren hasta gruplarında aşılamanın, güncel bilimsel veriler ışığında bireyselleştirilerek yapılması büyük önem taşımaktadır. Aşılama, romatoloji hastalarının sağlığını korumak ve yaşam kalitelerini artırmak için vazgeçilmezdir.