Özet
Anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) asosiye vaskülitlerde (AAV), üst solunum yolu, deri, nörolojik ve konstitusyonel bulguların yanı sıra kardiyak, renal ve alt solunum yollarını tutan ve organ fonksiyon kaybına yol açan ya da yaşamı tehdit eden klinik tablolar gelişebilir. Bu nedenle erken tanı için hekimler arasında farkındalığın artırılması gerekmektedir. Teknolojik gelişmelerle birlikte tanı, ayırıcı tanı ve hastalık sürecinin izleminde çeşitli laboratuvar, görüntüleme teknikleri ve girişimsel yöntemler kullanılmaktadır. AAV şüphesi bulunan ve kutanöz vaskülit, kronik üst ve/veya alt solunum yolu hastalıkları, hızlı ilerleyen böbrek fonksiyon bozukluğu, periferik nöropati gibi AAV tanısını düşündüren sistemik bulguları olan hastalarda, birincil tanı yöntemi olarak yüksek kaliteli antijen-spesifik yöntemle proteinaz-3 ANCA ve miyeloperoksidaz ANCA bakılmalıdır. AAV hastalarının, vaskülitler konusunda deneyimli merkezler tarafından multidisipliner bir ekiple değerlendirilmesi akılcı bir yaklaşımdır. Hastalık aktivitesinin ve organ hasarının değerlendirilmesinde çeşitli hastalık kompozit indekslerinden yararlanılmaktadır. AVV tedavisi, remisyon indüksiyonu ve idame tedavisi olmak üzere iki aşamada planlanmaktadır. Organ veya yaşamı tehdit eden olgularda, indüksiyon tedavisinde glukokortikoidlere ek olarak rituksimab veya siklofosfamid temelli rejimler önerilmektedir. Remisyon sağlandıktan sonra, nüksleri önlemek amacıyla idame tedavisine geçilir ve bu dönemde en sık tercih edilen ajan rituksimabdır. Glukokortikoidler, indüksiyon tedavisinin temel bileşenlerinden biri olmasına karşın, yapılan çalışmalar düşük doz glukokortikoid rejimlerinin standart dozlara benzer etkinlik gösterdiğini ve daha düşük enfeksiyon riski ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Rituksimab ve mepolizumab gibi biyolojik ilaçların kullanımıyla birlikte glukokortikoidler ve diğer immünosupresiflere bağlı gelişen hasar gelişimi önemli oranda azalmıştır. Hastalar takipleri sırasında tedavi ilişkili yan etkiler ve komorbiditeler (hipertansiyon, osteoporoz, kardiyovasküler hastalıklar) açısından periyodik olarak taranmalı ve hastalara gerekli yaşam tarzı değişiklikleri önerilmelidir.
I. Giriş ve Amaçlar
Anti-nötrofil sitoplazmik antikorları (ANCA) ilişkili (asosiye) vaskülitler (AAV), nadir görülen, heterojen klinik bulgularla seyreden ve potansiyel olarak organları ve/veya yaşamı tehdit edebilen hastalıklardır. Bu nedenle, bu hastalıkların vaskülit konusunda deneyimli veya bu uzmanlığa kolay erişimi olan merkezlerde, multidisipliner ekip tarafından yönetilmesi gerekir. AAV tanılı hastalara, hasta ve hekim arasında paylaşılan karar alma sürecine dayalı olarak, etkinlik, güvenlik ve maliyetler dikkate alınarak, en iyi bakım sunulmalıdır. Hastalık aktivitesi ve organ hasarı, çeşitli kompozit hastalık indeksleri kullanılarak değerlendirilmelidir. Ayrıca, tedaviye bağlı yan etkiler ve komorbiditeler açısından hastalar periyodik olarak taranmalı ve gerekli önlemler alınmalıdır. AAV ile ilgili bu kılavuz, başta romatoloji uzman hekimleri olmak üzere, hastalığın tanı veya takibi sırasında 2. ve 3. basamak hastanelerde bu hastaların başvurabileceği iç hastalıkları, nefroloji, göğüs hastalıkları ve kulak burun boğaz (KBB) hekimlerinin kullanımı için hazırlanmıştır. Hazırlık sürecinde, öncelikle güncel literatür ve uzman görüşleri esas alınmış; Avrupa Romatoloji Derneği (European League Against Rheumatism - EULAR), Böbrek Hastalığı Küresel Sonuçları İyileştirme Çalışma Grubu (Kidney Disease Improving Global Outcomes), Amerikan Romatoloji Derneği (American College of Rheumatology - ACR) gibi uluslararası kuruluşların kılavuzlarından da yararlanılmıştır.
II. Epidemiyoloji
Ülkelere ve etnik kökene göre değişkenlik göstermekle birlikte, yıllık insidans granülomatöz polianjiitis (GPA) için 0,4-11,9/1.000.000, mikroskopik polianjiitis (MPA) için 0,5-24/1.000.000, eozinofilik granülomatöz polianjiitis (EGPA) için ise 0,5-2,3/1.000.000 olarak bildirilmiştir. GPA’nın prevalansı 1 milyon kişide 2,3-146 arasında değişirken, MPA için bu oran 9-94 ve EGPA için 2-22,3 olarak saptanmıştır.[1] Hastalığın ortalama başlangıç yaşı GPA için 45-65, MPA için 55-75, EGPA için ise 38-54 yaş arasında olup, erkek/kadın oranı 1:1’dir. Ülkemizden yapılan Türk Vaskülit Çalışma Grubu (TRVaS) verilerine göre başlangıç yaşının, belirtilen aralıkların alt sınırına daha yakın olduğu saptanmış olup belirgin bir cinsiyet farkı gözlenmemiştir.[2]
III. Semptom ve Bulgular ile AAV’ye Özgü Hastalık Tutulum Özellikleri
AAV’nin semptomları ve tutulan organlara bağlı klinik bulguların heterojen olması nedeni ile hastalar farklı şikayetler ile başvurabilirler. AAV hastalarının tanı anındaki farklı doku ve organlardaki tutulum sıklıkları Eklenti Tablo 1’de yer almaktadır. Bu tabloda hem uluslararası Vaskülitlerde Tanı ve Sınıflandırma Kriterleri (Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study) çalışması verileri[3] hem de ülkemiz TRVaS Prospektif Veri Tabanı verileri[2] yer almaktadır.
GPA, tipik olarak üst ve alt solunum yollarını tutan nekrotizan granülomatöz enflamasyon ve küçük-orta çaplı damarların vasküliti ile karakterize olup genellikle sinsi bir başlangıç gösterir. MPA ise çoğunlukla pulmoner ve renal tutulumla birlikte vaskülitik bulgular gösterir ve genellikle hızlı başlangıçlı bir klinik seyir izler. EGPA ise astım öyküsü bulunan hastalarda, hastalık süreci içerisinde gelişen eozinofili ve granülom oluşumuyla seyreder.
• Hastalar, hastalığa özgü olmayan ateş, yorgunluk, kilo kaybı gibi konstitüsyonel semptomların yanı sıra tutulan organ/organlara bağlı şikayetler ile başvurabilirler.
• Deri tutulumu olarak palpabl purpura, livedoid lezyonlar, papüller, nodüller, ürtiker benzeri lezyonlar ve nadiren ülserler görülebilir. Bu lezyonlar, sistemik bulgularla birlikte ortaya çıkabileceği gibi, hastalığın ilk belirtisi olarak da karşımıza çıkabilir.
• Oral-mukoza tutulumunda, tedaviye dirençli oral ülserler ve kırmızı renkli eksofitik gingival şişlikler (çilek gingiviti) görülebilir.
• Hastalarda kas iskelet sistemi bulguları olarak artralji, artrit veya miyalji görülebilir.
• Hastalar epistaksis, nazal kabuklanma, nazal polip, nazal septum perforasyonu, semer burun deformitesi, kronik sinüzit, subglottik stenoz (SGS), ses kısıklığı, kulak tıkanıklığı, kulak ağrısı, işitme kaybı ile KBB bölümüne başvurabilirler. Ayrıca işitme kaybı, otore, otalji, tinnitus ve baş dönmesi gibi semptomların yanı sıra, fasiyal sinir paralizisi ve hipertrofik pakimenenjit gibi kafa tabanı etkilenimleri de görülebilir.
• Pulmoner tutulum AAV’de, trakeobronşiyal enflamasyon ve yapısal değişikliklerden, nodül, kitle ve kavitasyon gibi parankimal lezyonlara kadar geniş bir yelpazede görülür. Ayrıca, diffüz alveolar hemoraji (DAH) ve interstisyel akciğer hastalığı (İAH) gibi ciddi komplikasyonlar da gelişebilir.
• Renal tutulumu olan AAV hastalarında genellikle hızlı ilerleyen glomerulonefrite bağlı olarak akut böbrek hasarı gelişir. Ayrıca hematüri, proteinüri, ödem ve/veya hipertansiyon da sık görülür.
• Göz tutulumu, konjonktivit, üveit, proptozis, episklerit/sklerit ve periferal ülseratif keratit gibi çeşitli bulgulara yol açabilir; ayrıca nadiren retinit, optik nörit ve buna bağlı görme kaybı gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir.
• Sinir sistemi tutulumu daha çok periferik sinir sistemini etkileyerek mononöritis mültipleks, duyusal nöropatiler veya polinöropati şeklinde görülebilir. SSS tutulumu daha nadir olup baş ağrısı, bilişsel fonksiyonlarda azalma, nöbet, kraniyal sinir tutulumu, serebrovasküler olaylar görülebilir.
• Gastrointestinal tutuluma bağlı mezenterik iskemi ve bunun sonucunda karın ağrısı, kanlı diyare, perforasyon görülebilir. Bunların dışında kolesistit ve pankreatit de gözlenebilir.
• Kardiyak tutuluma bağlı perikardit, myokardit, kardiyomiyopati, kalp yetmezliği görülebilir.
a. Pulmoner Tutulum
Pulmoner açıdan hastalar asemptomatik olabileceği gibi, tutulum bölgesine göre öksürük, nefes darlığı, ses kısıklığı, stridor, balgam, kanlı balgam ve plöritik göğüs ağrısı gibi belirtilerle başvurabilirler. AAV’deki en sık torasik tutulumlar aşağıda belirtilmiştir:[4]
• Trakeobronşiyal tutulum: Trakeobronşiyal enflamasyon, mukozal değişiklikler, trakeo ve/veya bronkomalazi, SGS
• Pulmoner nodül (soliter/multipl), kitle, konsolidasyon ve kavitasyon
• DAH
• İAH
Yeni tanı alan bir hastada pulmoner belirti olmasa bile immünosupresif tedaviye başlamadan önce, bazal bir toraks bilgisayarlı tomografi (BT) istenmelidir. Akciğer grafisinde saptanamayan nodüller, nodül içindeki kavitasyonlar, subplevral yerleşimli lezyonlar, büyük hava yollarındaki enflamasyon ve stenotik lezyonlar toraks BT’de görülebilir. Yine İAH ve DAH bulguları toraks BT’de daha detaylı değerlendirilebilir. Eğer hastada böbrek tutulumu şüphesi varsa, kontrastsız BT tercih edilmelidir. Çekilen toraks BT’lerde trakeobronşiyal ağacın üç boyutlu rekonstrüksiyonu elde edilebilir.
Trakeobronşiyal tutulum GPA hastalarında sık görülürken, MPA ve EGPA hastalarında daha nadirdir. Mukozal lezyonların önemli bir özelliği segmental ve fokal olmasıdır. Mukozada enflamasyon ve erozyonlarla (mukozal ülser) karakterizedir. Ayrıca, kıkırdak tutulumu varlığında trakeo ve/veya bronkomalaziye veya stenozlara yol açabilirler. SGS, ses tellerinin hemen altındaki hava yolunun daralması olarak tanımlanır ve trakeobronşiyal GPA’nın en yaygın belirtisidir.[5] SGS bulunan hastalarda, stridor, ses kısıklığı ve dispne gibi semptomların varlığı acil değerlendirme gerektirir ve durumun şiddetine bağlı trakeostomi gerekebilir. Endobronşiyal enflamasyon ve stenoz, subglottik hastalıktan daha az sıklıkta görülmekle birlikte, benzer klinik semptomlarla ortaya çıkabilir. Trakeobronşiyal lezyonların biyopsilerinde sıklıkla spesifik olmayan mukozal enflamasyon, ülserasyonlar ve ilerleyen dönemde stenoz ile birlikte fibrozis gözlenir, ancak vaskülit nadiren tespit edilir.[6]
Pulmoner nodüller, AAV’nin tüm alt tiplerinde görülmekle birlikte en sık GPA’da saptanır. Hastaların %40-70’inde başlangıçta tek veya çift taraflı nodüller, pulmoner infiltrat ve konsolidasyon görülür ve bu lezyonların %20-50’sinde kavitasyon saptanır. Lezyonlar geçici ve gezici nitelikte olabilir.[7, 8] Nodüler lezyonlar sıklıkla kan damarları ile ilişkili olup (besleyici damar bulgusu), ağırlıklı olarak subplevral bölgelere yerleşir. Çapları birkaç milimetreden 10 cm’e kadar değişen boyuttadır ve büyüdükçe kaviteleşebilirler. Kaviteler genellikle kalın duvarlıdır, düzensiz iç kenarlara sahiptir ve kalsifikasyon içermez. Nodüllerin çevresinde buzlu cam dansitesi halkasının (halo bulgusu) varlığı sıkça görülür ve bu bulgu, eşlik eden alveolar kanamayı ifade eder. Pulmoner nodüller içinde hava bronkogramının varlığı da tipik bir bulgudur.
AAV asosiye-İAH, özellikle MPO-ANCA pozitif AAV hastalığı seyrinde gelişen bir akciğer tutulumudur. İAH hastalığı AAV tanısı öncesi ya da takibi sırasında saptanabilir. Toraks BT’de buzlu cam, retiküler opasite, interlobüler septal kalınlaşma, konsolidasyon ve bal peteği paternleri görülebilir. Miyeloperoksidaz (MPO)-ANCA pozitif AAV hastalarında sıklıkla görülen İAH radyolojik paterni, olağan interstisiyel pnömoni (usual interstitial pneumonia, UIP) paternidir, non-spesifik interstisiyel pnömoni (non-specific interstital pneumonia) ve daha az sıklıkla da deskuamatif interstisyel pnömoni paterni de görülebilir. İdiyopatik pulmoner fibrozis tanısı konan hastaların %5-10’unda tanı sırasında ANCA testi pozitif saptanabilir.[9]
DAH, kapiller enflamasyona bağlı damar duvar geçirgenliğinde artış neticesinde kanın alveollere geçmesi ve buna bağlı olarak oksijenizasyonun bozulması olarak tanımlanabilir. Ciddi bir morbidite ve mortalite sebebi olması nedeniyle erken tanı ve tedavisi önemlidir. DAH’den şüphelenilen hastalarda akciğer grafisinin hastaların yarısında normal olabileceği unutulmamalıdır. Toraks BT’de ise bilateral alveolar opasiteler, intra/interlobular kalınlaşma, buzlu cam görünüm ve kaldırım taşı paterni görülebilir. Bronkoalveolar lavajda (BAL) hemosiderin yüklü makrofajların gösterilmesi tanıda altın standarttır, ayrıca BAL ayırıcı tanıda yer alan enfeksiyöz süreçlerin tanısına da katkıda bulunur.[6]
b. Astım
EGPA tanılı hastaların büyük çoğunluğunda (>%90) astım görülür. Astım genellikle yetişkinlik döneminde başlar ve sıklıkla üst solunum yolu bulguları ile beraberdir. Üst hava yollarında eozinofilik nazal poliplerin eşlik ettiği kronik rinosinüzit görülür. Sıklıkla tedaviye dirençli seyreder ve cerrahiye rağmen nazal polipler tekrarlayabilir. EGPA’nın akciğer tutulumunda sıklıkla karşımıza çıkan pulmoner parankimal infiltratların, EGPA olmayan ağır eozinofilik astımda görülmesi beklenmez. Astım tanılı bir hastada, optimal tedaviye rağmen semptomlar kontrol altına alınamıyor ya da astım kontrolü için yüksek doz inhale kortikosteroid (İKS) kullanımı gerekiyorsa ve periferik kanda ≥1500/mm³ eozinofili eşlik ediyorsa, bu hastalar vaskülit semptomları açısından değerlendirilmelidir. Ayrıca, özellikle eozinofilik nazal polipli kronik rinosinüzit, ağır eozinofilik astım ve belirgin eozinofili varlığında da (EGPA) düşünülmeli ve sistemik tutulum yönünden hastalar sorgulanmalıdır.[10]
c. Renal Tutulum
Böbrek tutulumu olan hastalarda böbrek fonksiyonları sıklıkla günler veya haftalar içinde bozularak hızlı ilerleyici glomerulonefrit kliniği ile uyumlu bir şekilde akut böbrek hasarı gelişir. Ayrıca hematüri (özellikle dismorfik eritrositler ve/veya eritrosit silendirlerinin tespiti) ve proteinüri varlığı, renal tutulum açısından dikkate alınması gereken önemli bulgulardır. Tabloya eşlik eden ödem ve hipertansiyon da gözlenebilir. Ancak nadir olarak böbrek fonksiyonlarının daha yavaş bozulduğu olgular da tanımlanmıştır. Tedaviye rağmen olguların %20-25’inde son dönem böbrek yetmezliği gelişir.[11]
d. Nörolojik Tutulum
AAV’ye bağlı periferik nöropati, genellikle alt ekstremitenin distalinde başlayan iğnelenme veya ağrılı parestezi ile kendini gösterir ve sıklıkla mononöritis multipleks paterninde duyusal kayba neden olur. Motor kayıpların eşlik ettiği durumlarda, etkilenen bölgede kas kuvvetinde azalma ve kas atrofisi gözlenebilir; ancak saf motor nöropati AAV’ye bağlı nöropatilerde beklenmez. Elektrofizyolojik çalışmalarda, aksonal tip nöropatiyi işaret eden azalmış bileşik kas ve duyu siniri aksiyon potansiyelleri, korunmuş motor ve duyu ileti hızları ile distal motor latanslar tespit edilir. Sinir biyopsisinde hem miyelinli hem de miyelinsiz sinir liflerinde aksonal dejenerasyon ve epinöral damarlarda enflamasyon görülür. Bununla birlikte, biyopsi sonuçlarını değerlendirirken mononöritis multipleks paternine bağlı olarak biyopsi yapılan sinirin etkilenmemiş olma ihtimalinin yüksek olduğu akılda tutulmalıdır. AAV’de meninks tutulumu, hastalığın erken dönemlerinde ortaya çıkan, nadir ancak klinik açıdan önemli bir durumdur. Bu hastalarda manyetik rezonans görüntüleme tanı için kritik öneme sahiptir.
IV. Laboratuvar ve Histopatolojik Değerlendirme
a. Akut Faz Yanıtı ve Seroloji
ANCA, proteinaz 3 (PR3) ve MPO gibi spesifik antijenlere karşı gelişen otoantikorlardır. ANCA indirekt immünofloresan (IIF) ve ELISA yöntemleri ile bakılabilir. Nötrofillerin etanol ile tespit edildiği slaytlarda, IIF tekniğinde boyanma tipine göre üç tip ANCA tanımlanır:
Sitoplazmik ANCA Þ cANCA
Perinükleer ANCA Þ pANCA
Atipik ANCA
Antijen-spesifik immünoassayler, dolaylı IIF kıyasla daha yüksek tanısal doğruluğa sahiptir. 2017 uluslararası ANCA test konsensüs bildirgesi, GPA ve MPA tanısı için PR3 ve MPO-ANCA testlerinde yüksek kaliteli immünoassaylerin tercih edilen tarama yöntemi olarak kullanılmasını önermektedir.[12]
AAV tanısını düşündüren belirti ve/veya semptomları olan hastalarda, birincil test yöntemi olarak yüksek kaliteli antijen-spesifik bir analiz kullanılarak hem PR3-ANCA hem de MPO-ANCA testlerinin yapılması önerilmektedir. Eğer immünoassay sonucu negatifse ancak AAV için klinik şüphe yüksekse, ikinci bir testin (başka bir immünoassay ve/veya IIF) uygulanması tavsiye edilir. ANCA negatifliği AAV tanısını dışlamaz, çünkü solunum yolu ile sınırlı hastalık veya izole böbrek tutulumu olan olguların küçük bir kısmında ANCA testleri negatif bulunabilmektedir.[13]
b. Solunum Fonksiyon Testleri
Basit spirometri, SGS’nin tanısında ekstratorasik obstrüksiyonu, trakeobronşiyal tutulumda ise intratorasik obstrüksiyonu göstererek tanıya katkı sağlayabilir. İAH varlığında karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (DLCO) azalma tespit edilir. Azalmış akciğer hacimlerinin eşlik ettiği restriktif tipte solunum fonksiyon bozukluğu görülür. İAH olan hastaların takibinde spirometri, DLCO ve beraberinde 6 dakika yürüme testi kullanılabilir.
c. Bronskoskopik Değerlendirme
AAV’lerin tanısında bronkoskopik değerlendirmenin katkısı olduğu durumlar vardır. GPA’da trakeobronşiyal tutulum varlığı değerlendirilebilir. Mukozal tutulumun olduğu alanlardan veya transbronşiyal olarak akciğer parankiminden biyopsi alınabilir. Ancak, alınan biyopsi örneklerinin küçük olması, granülomatöz vaskülitik tutulumun gösterilememesine neden olabilir. Alveoler hemoraji düşünülen ve aktif kanaması olan hastalarda, belirli bir segmente yönelerek yapılan ardışık lavajlarda (20-50 cc) giderek artan hemorajik görünüm, alveolar hemorajiyi düşündürür. Sitolojik incelemede %20 ve üzerinde hemosiderin yüklü makrofajların varlığı tanıda altın standarttır.[14] BAL ayrıca enfeksiyon ayırıcı tanısı için de önemlidir. Mikrobiyolojik analizlerin yapılması gerekir.
d. Histopatoloji
Deri bulguları olan hastalarda erişim kolaylığı nedeni ile histopatolojik inceleme önerilmektedir. Tanısal ipuçları olarak lökositoklastik vaskülit, granülomatöz enflamasyon ve değişen oranlarda eozinofil varlığı saptanabilir. Sinüs biyopsilerinin vaskülit tanısındaki duyarlılığı düşük olmakla birlikte, özellikle mukormikozis gibi invaziv fungal enfeksiyonlar başta olmak üzere granülomatöz enfeksiyonları dışlamak için gerekebilmektedir.
Akciğerde nodül, kitle veya konsolidasyon ile prezente olan GPA hastalarında, perkütan veya torakoskopik biyopsiler tanı amacıyla uygulanabilir. Ancak, perkütan biyopsiler genellikle küçük örnekler sağlamaları nedeniyle tanıda yetersiz kalabilir. Bununla birlikte, görüntüleme (BT, pozitron emisyon tomografi/BT) rehberliğinde nekrotik alanlardan kaçınılarak aktif lezyonlardan alınan biyopsiler, tanı başarısını anlamlı ölçüde artırmaktadır. GPA’da biyopsilerde tipik olarak nekrotizan granülomatöz enflamasyon görülür. Biyopsi yapılması halinde ayırıcı tanı için mutlaka özel boyamalar ve granülomatöz enfeksiyona neden olabilecek enfeksiyonlara (örneğin; tüberküloz) yönelik mikrobiyolojik inceleme ve kültürler rutin olarak yapılmalıdır.
Böbrek biyopsisi hem tanı koymada hem de hastalığın prognozunu belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. MPO veya PR3-ANCA pozitifliği bulunan ya da küçük damar vaskülitini düşündüren organ tutulumları olan hastalarda, böbrek fonksiyon bozukluğu geliştiğinde veya hematüri ve/veya proteinüri saptandığında, herhangi bir kontraendikasyon yok ise biyopsi yapılmalıdır. Tedaviye yanıt vermeyen olgularda, kronik hasarın tespiti, diğer akut böbrek yetmezliği nedenlerinin araştırılması veya devam eden hastalık aktivitesinin belirlenmesi amacıyla biyopsi tekrarlanabilir. Biyopsi yapılamayan durumlarda, örneğin kanama riskinin yüksek olduğu anti-koagülan tedavi kullanan hastalar gibi, tedavi geciktirilmemelidir.
Böbrek biyopsisi ile glomerüler, tübülointerstisyel ve vasküler sistemle ilişkili bulgular elde edilebilmektedir. AAV’de görülen tipik böbrek lezyonu pauci-immün (immünoglobulin veya kompleman birikimi çok az olduğu ya da hiç saptanmadığı), nekrotizan kresentik glomerulonefrittir. Böbrek biyopsisi aynı zamanda uzun dönem böbrek yetmezliği gelişme riskini öngörmede kullanılabilir. Biyopsi anındaki histopatolojik bulgulara dayanan çeşitli prognostik skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu skorlama sistemleri içerisinde en sık kullanılanları Berden klasifikasyonu, Mayo Klinik/Böbrek Patoloji Cemiyeti Kronisite skoru ile ANCA Renal Risk skorlaması sayılabilir (Eklenti Tablo 2). Skorlama sistemleri arasında bazı farklılıklar mevcuttur. Berden klasifikasyonunda sadece böbrek biyopsisindeki glomerüler yapılar değerlendirilerek 4 kategori tanımlanmıştır. Berden sınıflamasına göre, fokal sınıf en iyi prognozu gösterirken sklerotik sınıf en kötü prognoza sahiptir. Kresentik ve karışık sınıfların prognozu ise değişkenlik göstermektedir.[15] Mayo Klinik/Böbrek Patoloji Cemiyeti Kronisite skoru böbrek histopatolojisindeki kronik değişiklikleri değerlendirir. Glomerüloskleroz, tubuler atrofi, interstisyel fibroz ve arterioskleroz derecelendirilerek minimal, hafif, orta ve ağır şeklinde skorlanır (Eklenti Tablo 2). Minimal ve hafif değişikliklere sahip gruplarda böbrek fonksiyonlarında düzelme ve böbrek sağ kalımının daha iyi olduğu gösterilmiştir.[16] ANCA Renal Risk skorlamasında ise normal glomerül yüzdesi, tubuler atrofi ve interstisyel fibroza ek olarak, diğer skorlamalardan farklı bir biçimde, tanı anındaki glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 15 mL/dk/1,73 m2 altında veya üzerinde olacak şekilde dahil edilmiştir. Renal risk skoru; renal tutulum olan AAV hastalarında renal sağkalımı tahmin etmek amacıyla geliştirilen bir skorlama sistemidir. Yüksek puan yüksek son dönem böbrek hastalığı riski ile ilişkili bulunmuştur.[17]
V. AAV Ayırıcı Tanısı ve 2022 ACR/EULAR AAV Sınıflandırma Kriterleri
AAV şüphesi olan bir hastayı değerlendirirken, AAV ilişkili semptomlar, organ tutulumları ve laboratuvar bulgularına sıklıkla neden olabilecek diğer ayırıcı tanılar aşağıda belirtilmektedir.[18]
• Enfeksiyöz hastalıklar (subaküt bakteriyel endokardit, hepatit B, hepatit C ve insan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonları, tüberküloz, fungal enfeksiyonlar)
• Maligniteler (lenfoma, lösemi, solid organ maligniteleri)
• Diğer otoimmün ve otoenflamatuvar hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, büyük-orta damar vaskülitleri, immünoglobulinG4 ilişkili hastalık, antifosfolipid antikor sendromu vb.)
• İlaç/madde ilişkili ANCA pozitifliği (propiltiyourasil, hidralazin, fenitoin, levamizol, kokain gibi)
Sekonder nedenler dışlandıktan sonra primer olarak küçük/orta çaplı damar vasküliti tanısı düşünülen hastaların birbirinden ayırımında kullanışlı olan 2022 ACR/EULAR GPA, EGPA ve MPA sınıflandırma kriterlerini içeren liste Tablo 1’de sunulmaktadır.[19]
VI. Hastalık Aktivite ve Hasar Değerlendirmeleri
ANCA-AAV hastalarının indüksiyon tedavisi sırasında daha sık olmak üzere belirli periyotlarla hastalık aktivitesi ve hasar açısından değerlendirilmesi önerilmektedir. Genel yaklaşımla tanı anında ve 2, 4, 8, 12, 18 ve 24. haftalarda hastalığın klinik şiddetine ve tedavi rejimine de bağlı olarak kontrol vizitler önerilebilir. Bu vizitlerde organ tutulumuna göre gerekli uzman değerlendirmeleri yapılmalıdır (nefroloji, KBB, göz, göğüs hastalıkları vs.). Etkilenen organlar için hastanın klinik durumu, hastalığın şiddeti ve uygulanan tedavilere (izlem, tolerans, yan etkiler) göre fonksiyonel ve radyolojik değerlendirme (paranazal sinüs BT, toraks BT, SFT-DLCO, elektrokardiyografi, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme, elektromiyografi) planlanabilir.[20]
Böbrek remisyonunun değerlendirmesi ve takibinde böbrek fonksiyon testleri en önemli parametre olarak kabul edilmektedir. Ayrıca hematüri, proteinüri ve ANCA titresi de takipte kullanılabilir. Böbrek remisyonunu değerlendirme ve takip etmedeki en önemli kriter böbrek fonksiyonunu gösteren serum kreatinin veya hesaplanmış GFR değerleridir. Azalan veya stabil seyreden serum kreatinin değerleri böbrekte remisyona işaret eder. Uzun dönem takiplerde %50 olguda hematüri ve/veya proteinüri sebat edebileceğinden, remisyon, relaps ve uzun dönem böbrek sağ kalımı üzerindeki rolleri tartışmalıdır. Ancak artan veya kaybolduktan sonra yeniden gelişen hematüri, diğer nedenler dışlandıktan sonra, böbrek relapsı açısından anlamlı olabilir ve yakın takip gerektirir. Sebat eden proteinüri ise böbrek kaynaklı hastalık aktivitesinin göstergesi olabileceği gibi, önceki enflamasyona bağlı gelişen kronik parankimal hasarın göstergesi de olabilir. Kronik hasara bağlı proteinüri uzun dönem böbrek fonksiyonları açısından olumsuz prognoz faktörüdür.[21-24]
AAV’lerde hastalık aktivitesi, tedavi kararı öncesi değerlendirme ve tedavi yanıtları ile vaskülitin hasarını objektif olarak değerlendirebilmek için çeşitli indeksler geliştirilmiştir.
Hastalarda, aktif hastalık bulgularının olup olmadığını değerlendirmek için Birmingham vaskülit aktivite skoru (BVAS) (versiyon 3)/BVAS-WG gibi doğrulanmış bir skor sistemi, takip sürecinde yapılandırılmış bir klinik değerlendirme ve enflamatuvar belirteçler kullanılmalıdır.[20, 25] Hem BVAS hem de BVAS-WG skoru hesaplanırken, son 4 hafta içerisinde aktif vaskülite atfedilen ve yeni ortaya çıkan/kötüleşen bulgular yeni/kötüleşen hastalık durumu; bir önceki değerlendirmeden devam eden bulgular ise persistan hastalık durumu olarak işaretlenir. Bu skorlar tedaviye cevabın sistematik bir şekilde belgelenmesinde klinik pratiğe yardımcıdır (Eklenti Tablo 3).[13] Değerlendirme sıklığı hastanın klinik durumu, hastalığın şiddeti ve uygulanan tedavilerin izlemine göre değişebilir.
Refrakter hastalık standart indüksiyon tedavisine rağmen hastalık aktivitesinin devam etmesi veya kötüleşmesi durumunu ifade eder. Tedaviye başlanmasından sonraki 4 hafta içinde hastalık aktivitesinde bir azalma olmaması veya artış gözlenmesi veya tedavinin 6. haftasında hastalık aktivite skorunda (örneğin; BVAS) %50’den az bir azalma olması refrakter hastalık olarak değerlendirilir. Enfeksiyonlar, tedaviye uyumsuzluk, ilaç intoleransı, sekonder vaskülit nedenleri, tedaviye bağlı yan etkiler, eşlik eden diğer hastalıklar ve organ hasarlarının diğer nedenleri dışlanmalıdır.[26]
Beş faktör skoru, temel olarak hastalık aktivitesini değerlendirmeye yönelik değil, prognoz tayini için yardımcı olan bir skorlama sistemidir.[27]
Vaskülit hasar indeksi, sistemik vaskülitlerde hem hastalığa ve hem de tedaviye bağlı gelişen hasarı değerlendirmek üzere geliştirilmiş bir değerlendirme indeksidir. Hasar, özellikle vaskülit semptomlarının başlamasından itibaren üç aydan uzun süredir devam eden patolojik değişiklikler olarak tanımlanmıştır.[28] AAV hastalarında hasarı kaydetmek için doğrulanmış bir araçtır ve aktif hastalıktan hasarı ayırt etmeye yardımcı olan tanımlar sağlamaktadır.[13]
AAV hasta kaynaklı ölçütler (AAV-pro), 2018 yılında yayınlanmıştır ve Türkçeye çevrilerek kullanıma sunulmuştur. Hastaların son 4 hafta içinde, vaskülite veya aldığı tedaviye bağlı olduğunu düşündükleri problemlerle ilgili genel olarak deneyimlerini irdeleyen toplam 29 sorudan oluşmaktadır.[29]
VII. Tedavi ve Takip
a. Remisyon İndüksiyon Tedavisi
AAV’de tedavi, remisyon indüksiyon ve idame rejimlerinden oluşmaktadır. Yaşamı veya organı tehdit eden tutulumları (glomerulonefrit, DAH, trakeal veya SGS, meningeal tutulum, santral sinir sistemi tutulumu, retro-orbital hastalık, kardiyak tutulum, mezenterik tutulum, mononöritis mültipleks) olan AAV hastalarında remisyon indüksiyonu için, rituksimab (RTX) veya siklofosfamid (CYC) ile glukokortikoidlerin kombinasyonu kullanılmaktadır.[13, 20, 25, 27, 30] Remisyon indüksiyonu ve idame tedavide kullanılan diğer ilaçlar ve dozları Tablo 2’de özetlenmiştir.
Remisyon indüksiyonunda intravenöz (IV) glukokortikoid tedavisi, hızlı etkinlik sağlaması nedeniyle tercih edilse de rutin kullanımını destekleyici yeterli kanıt bulunmamaktadır. Enfeksiyon riski dahil glukokortikoid toksisitesinde olası risk artışı göz önünde bulundurularak metilprednizolon pulse tedavisi, şiddetli renal hastalık (eGFR <50 mL/dak/1,73/m2 olan aktif glomerülonefrit) veya diffüz alveoler hemoraji gibi ciddi bulguların tedavisi ile sınırlandırılmalı, kümülatif dozu 1-3 gram ile sınırlı olmalı ve takiben oral dozlarla devam edilmelidir.[13]
Oral glukokortikoid başlangıç dozu 50-75 mg/gün prednizolon eşdeğeridir. Son yıllarda azaltılmış doz glukokortikoid rejiminin standart doz tedaviye göre genel sağkalım ve son dönem böbrek yetmezliği riskini azaltmada benzer etkinliği gösterilmiştir. İlaveten azaltılmış doz glukokortikoid alan hastalarda özellikle ilk yıl boyunca daha az ciddi enfeksiyon gelişmiştir.[31] Bu rejimde prednizolon dozu ilk hafta 1 mg/kg olarak başlanır ve ardından planlı doz azaltımı uygulanır (Tablo 3).[13, 25] Ancak bu azaltma şeması her hasta için uygun olmayabilir. Özellikle renal tutulumda kişiye özel olarak, hastanın risk faktörlerine ve klinik durumuna göre daha yavaş azaltma dozları ile planlanma yapılmalıdır.
Böbrek tutulumu olan hastalarda, tanı anında diyaliz ihtiyacının olması veya böbrek biyopsisinde ağır histolojik bulguların varlığı indüksiyon tedavisinin başlanmasını engellemez. Aksine diyaliz gerektiren ileri böbrek yetmezliği olgularında dahi indüksiyon tedavisi ile böbrek fonksiyonlarında düzelme görülebilir. Tedavide RTX veya CYC ilk seçenek olarak kullanılabilse de, ciddi glomerülonefritli hastalarda (kreatinin> 4,0 mg/dL) Nefroloji cemiyetlerince CYC kullanımı ilk aşamada önerilmektedir.[25] Ciddi renal tutulumun yanı sıra diffüz alveolar kanama gibi sistemik ve hayatı ya da organı tehdit eden tutulumlar mevcutsa, AAV ile birlikte anti-GBM antikor pozitifliği olanlarda ve trakeal, bronşiyal tutulum ile orbital ve pakimenenjit ön planda olan granülomatöz hastalıklarda da CYC tercih edilebilir.[20, 30] RTX ise fertilite konusunda endişeleri olan erişkinlerde, yaşlı ve/veya kırılgan hastalarda ve PR3-ANCA pozitifliği olanlarda ilk tercih olabilir. Mikofenolat mofetil (MMF), CYC veya RTX kullanılamayacak hastalarda, özellikle MPO-ANCA pozitif alt grupta, alternatif olarak başlanabilecek seçeneklerden biridir. RTX ile CYC kombinasyonu, dirençli ve/veya hayatı tehdit eden hastalarda nadiren kullanılmaktadır. RTX yanına düşük doz CYC eklenmesiyle relaps sıklığının azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Ülkemizde avacopan bulunmamakla birlikte, steroid tedavisine alternatif olarak diğer immünosupresiflerle birlikte kullanılabilecek bir seçenek olarak değerlendirilmiştir.[25]
Yaşamı veya organı tehdit etmeyen diğer AAV tutulumları (örnek pulmoner nodüller, lokalize üst solunum yolları gibi), metotreksat (MTX) ile birlikte oral glukokortikoidlerle tedavi edilebilir.[6] MTX tolere edemeyen veya uygun olmayan durumlarda MMF, azatiopürin veya RTX da kullanılabilir. Granülomatöz akciğer lezyonlarının tedaviye yanıt oranı hastalar arasında oldukça değişkendir ve tedavi, lezyonlar tedavi altında küçülmeye devam ettiği sürece sürdürülmelidir.[32] İnterstisyel fibrozisi olan AAV hastalarının tedavisi, vaskülit tedavi önerilerine uygun şekilde yapılmalıdır.
b. Böbrek ve Solunum Destek Tedavileri, Plazma Değişimi ve İntravenöz İmmünoglobulin (IVIG)
AAV’de hastalık yönetiminde tüm süreçler, mümkünse multidisipliner olarak yürütülmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastaların renal replasman tedavileri nefroloji uzmanlarıyla, solunum desteği ihtiyaçları (non-invazif veya invazif mekanik ventilasyon) ve takibi yoğun bakım uzmanlarıyla koordineli olarak planlanmalıdır.
Plazma değişimi, ANCA ve kompleman dahil diğer patojenik enflamasyon aracılarının hızlı ve etkili şekilde ortadan kaldırılabilmesini sağlamaktadır.[33] AAV hastalarında plazma değişiminin genel sağkalıma katkısı gösterilememiştir. Bununla birlikte plazma değişimi şiddetli böbrek tutulumu olan hastalarda son dönem böbrek yetmezliği gelişme riskini azaltmakta, fakat ciddi enfeksiyon riskinde artışa neden olmaktadır.[31] Bu nedenle plazma değişimi AAV hastaları için rutin olarak indüksiyon rejiminin parçası olarak önerilmez.[30]
AAV’ye bağlı hızlı ilerleyen glomerülonefriti olan hastalarda (serum kreatinin >3,4 mg/dL, diyaliz gereken veya immünosupresif tedaviye rağmen serum kreatininin hızla artan hastalar) ve hipoksemisi olan diffüz alveoler hemorajili hastalarda plazma değişimi düşünülmelidir. Ayrıca anti-GBM pozitif olan AAV hastalarında plazma değişiminin uygulanması etkin seçenek olarak değerlendirilmelidir.[25] Bireysel hasta özelliklerini, klinik ve histolojik parametreleri göz önünde bulunduran kişiselleştirilmiş yaklaşım, plazma değişiminin potansiyel faydasını belirlemede önemlidir.[34]
AAV’de IVIG kullanımı rutin tedavinin parçası olmamakla birlikte, hastalarda hastalık aktivitesinde ve biyobelirteçlerde hızlı iyileşme sağlayabilmektedir.[35] IVIG endikasyonunda göz önünde bulundurulması gereken parametreler aşağıda sıralanmıştır.[27, 30, 36]
• Hipogammaglobulinemi derecesi
• Ciddi, kalıcı, olağandışı veya tekrarlayan enfeksiyonlar
• Polisakkarit antijenlere karşı zayıf antikor yanıtının gösterilmesi
• Antibiyotik profilaksisine yetersiz yanıt
• Bireysel komorbiditeler (bronşektazi, nötropeni ve steroidlerin veya ek immünosupresiflerin eş zamanlı kullanımı gibi).
Remisyon indüksiyon tedavisine dirençli (refrakter) GPA/MPA hastalarında IVIG kullanımı immünmodülatör dozlarda (2 g/kg/kür) düşünülebilir. RTX ile remisyon idamesi sırasında hipogammaglobulinemi (IgG <4 g/litre) ve tekrarlayan ciddi enfeksiyonları bulunan hastalar için replasman dozunda (aylık 0,4 g/kg) kullanılabilir.[30]
c. İdame Tedavi ve Relapslarda Yaklaşım
Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra geçilen idame tedavisinin süresi, hastalığın şiddeti, antikor profili ile organ tutulumlarına göre hastaya özgü olarak belirlenmelidir. GPA ve MPA’da remisyonu takiben idame tedavisine en az 24-48 ay süre ile devam edilmelidir.[13, 25] Relaps yaşanan ya da relaps riskinin yüksek olduğu hastalarda tedaviye daha uzun süre devam edilmesi gerektiği unutulmamalıdır. Tedavide kullanılmakta olan ilaçlar Tablo 2’de yer almaktadır. İdame RTX öncesi serum IgG düzeyi bakılmalı ve hipogamaglobulinemi (serum IgG düzeyi <7 g/L) durumunda, düzeyin 2-4 hafta sonra tekrar kontrol edilmesi ve tedavi kararının yeniden gözden geçirilmesi önerilir.
Kısmi veya tam remisyon sağlandıktan sonra herhangi bir organ sisteminde aktif vaskülit belirti veya semptomlarının yeniden ortaya çıkması “Relaps” olarak tanımlanmaktadır. Majör ya da minör olarak sınıflandırılır. Majör relaps hayat veya organ tehdit edici özelliktedir. Relaps için risk faktörleri arasında PR3-ANCA alt grubu, kulak-burun-boğaz tutulumu, tanı sırasında yüksek serum kreatinin düzeyi ve hastalığa bağlı yaygın tutulum sayılabilir. ANCA pozitifliğinin devam etmesi, titresindeki artış veya serokonversiyon (negatiften pozitife dönme) relaps riskinin arttığına işaret edebilir.[25] Renal relaps hematüride artış, aktif idrar sedimenti saptanması ve/veya böbrek fonksiyonlarında yeni gelişen bozulma olarak tanımlanabilir. Hastalık alevlenmesi genellikle başlangıç tutulumu olan organda olsa da yeni bir organda tutulum da nadir değildir. Tekrarlayan vasküliti doğrulamak için doku biyopsisi yapılması gerekebilir.[37, 38]
Relapslar genelde immünosupresif tedaviye yanıt vermektedir. Ciddi relapslarda tedaviyi indüksiyon tedavi şeması şeklinde uygulamak gerekmektedir. Ciddi olmayan relapslarda CYC ikinci planda düşünülerek halihazırda kullanılmakta olan immünosupresif dozu yükseltilebilir.[25] Relaps sırasında remisyon indüksiyonda ve idamede kullanılan tedaviye göre CYC kullanan hastada RTX veya RTX altında relaps gelişen hastada CYC tedavisi, glukokortikoid tedavisi ile beraber kullanılabilir. Relapsta RTX tedavisi ön planda tercih edilebilir.[13] Serum kreatinin düzeyi >4,0 mg/dL olan hastalarda RTX etkinliği ile ilgili veri sınırlıdır. RTX ile idame tedavisi alan hastalarda son dozun üzerinden 4-6 aydan uzun bir süre geçmesi durumunda yeni bir kür uygulanabilir.[30]
d. Durumlara Özel Tedavi Yaklaşımları
Sinonazal tutulum tedavisinde immünosupresiflerin yanı sıra, enfeksiyon kontrolünde ve semptomların hafifletilmesinde kültür sonuçlarına göre belirlenen antibiyotikler ve topikal antibiyotik irrigasyonları, etkilidir. Yüksek hacimli serum fizyolojik irrigasyonları, mukosiliyer klirensi artırarak burun tıkanıklığını ve mukopürülan akıntıyı azaltmak için faydalı bir yardımcı yöntemdir. Septal perforasyon varlığında semptomları hafifletmek için septal obtüratörler kullanılabilir. Semer burun deformitesi veya septal perforasyonu olan hastalara, uzun süreli remisyonun sağlanması halinde rinoplasti uygulanabilir.
Trakeal veya SGS’lerde hedeflenen temel yaklaşım, cerrahi girişimlerden kaçınarak erken tanı ve immünosupresif tedavi ile darlığın ilerlemesinin engellenmesidir. Erken dönem veya hafif şiddetli SGS olgularında inhale glukokortikoidler ve topikal tedaviler yeterli olabilir. Fibrozis/skar oluşumuna bağlı mekanik hava yolu tıkanıklıkları lazer ablasyonu, kortikosteroid enjeksiyonu, kriyoterapi, balon dilatasyonu veya cerrahi tedavi ile düzeltilebilir.[6]
İnterstisiyel fibrozisi olan AAV hastalarında anti-fibrotik ilaçların (nintedanib, pirfenidon) etkinliği açısından yeterli veri yoktur. Özellikle MPO-ANCA pozitif, UIP paternine sahip İAH varlığındaki tedavi yönetimi kanıt eksikliği nedeniyle zor ve tartışmalı alanlardan biridir.[39] Son yayınlanan progresif pulmoner fibrozis (PPF) tedavi kılavuzunda vaskülitleri de kapsayan otoimmün interstisyel hastalıklara bağlı PPF’de antifibrotik tedavi önerilmektedir. Öncelikle önerilen ilaç nintedanib’dir.[40] Pirfenidon kanıt yetersizliği nedeniyle ikinci sırada yer almaktadır.[41]
Tüm EGPA hastalarında astım tedavisi uygun tedavi basamağında sürdürülmelidir. Astım tedavisinde hiçbir tedavi basamağında tek başına bronkodilatör ilaçlar önerilmemekte, bronkodilatör ilaçlarla birlikte mutlaka İKS’ler kullanılmaktadır. Hasta takipleri astımda kontrol sağlanana kadar ayda bir, devamında ise 3-6 ay aralıklarla yapılmalıdır.[42, 43]
Vaskülit bulguları remisyonda olan EGPA hastalarında, yüksek doz İKS+uzun etkili beta agonist tedavisine ve tedavi optimize edilmiş olmasına rağmen atak ya da kontrolsüz astım varsa ağır eozinofilik astım tanısıyla anti IL-5 (Mepolizumab) ya da anti IL-5Rα (Benralizumab) tedavileri yönünden hastalar değerlendirilmelidir. Mepolizumab, EGPA tedavisinde 300 mg/4 haftada bir olacak şekilde FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır. Ancak, FFS=0 olan ve majör organ tutulumu olmayan solunumsal semptomların ön planda olduğu EGPA hastalarında 4 hafta arayla uygulanan 100 mg dozun da etkili olduğu gözlemsel çalışmalarda gösterilmiştir.[44-46] Bu nedenle, bu hastalarda başlangıç dozu olarak 100 mg dozunda başlanması ve 16. haftada yeterli yanıt alınamaması durumunda dozun 300 mg’a çıkılması önerilir. Hayati organ tutulumu olan hastaların idame tedavisi için 300 mg 4 haftada bir olarak kullanılması önerilir. Mepolizumab tedavisine refrakter hastalarda EGPA tedavisinde, mepolizumab tedavisine alternatif bir ajan olarak benralizumab önerilebilir. Ülkemizde EGPA’da kullanımı endikasyon dışı başvuruya tabidir.
AAV’ye bağlı nöropatinin tedavisi, multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Sekel nöropatik ağrının yönetiminde, nöroloji bölümü ile iş birliği yapılarak gabapentinoidler, trisiklik antidepresanlar, serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri ve sodyum kanal blokörleri gibi farmakolojik tedaviler kullanılabilir. Periferik nöropatinin, hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebileceği göz önünde bulundurularak psikososyal destek ve hasta eğitimi önceliklendirilmelidir. Rehabilitasyon sürecinde fiziksel ve mesleki terapistlerin desteği sağlanabilir. Düşük ayak gibi motor disfonksiyonları olan hastalarda alt ekstremite ortezleri kullanımı gerekebilir.
e. Takipte İlaç Kesilmesi
Tedaviye rağmen üç aydan daha uzun süre ile diyaliz ihtiyacı devam eden ve böbrek fonksiyonlarında düzelme olmayan hastalarda, böbrek dışı tutulum açısından tedavi endikasyonları mevcut değil ise, immünosupresif tedavinin azaltılması/kesilmesi gündeme alınmalıdır. Kronik diyaliz tedavisi ile takip edilen hastalarda relaps riski diyaliz öncesi döneme göre belirgin olarak azalmakla birlikte yine de gözlenebilir. Buna karşılık AAV nedeniyle kronik diyaliz ihtiyacı olan hastalarda en önemli ölüm nedeni enfeksiyonlar olup, ciddi enfeksiyon sıklığı artmıştır. Genel olarak son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda sağkalım böbrek fonksiyonu korunmuş hastalardan daha düşüktür.[11, 47-49]
Evre 5 kronik böbrek yetmezliği gelişen GPA/MPA hastaları böbrek nakli açısından değerlendirilmelidir. Böbrek nakli için hastanın en az 6-12 ay süreyle tam klinik remisyonda olması gerekmektedir. Nakil esnasında mevcut olan ANCA pozitifliği tek başına nakil için kontrendikasyon oluşturmamakla birlikte, her hasta aktivasyon açısından olgu bazında detaylı değerlendirilmelidir. Nakil sonrası dönemde relaps genel olarak azalır ve nakil böbrekte hastalık tekrarı nadirdir. Ancak hastalar böbrek dışı relapslar açısından takip edilmelidir. Böbrek nakli sonrasında hasta ve böbrek sağ kalımı diğer nedenlere bağlı böbrek nakli hastaları ile benzerlik gösterir. Böbrek nakli olan hastaların sağ kalımı diyaliz ile takip edilen hastalara göre belirgin olarak daha iyidir.[50, 51]
f. Morbidite ve Komplikasyonların Önlenmesi
RTX, CYC ve/veya yüksek doz glukokortikoid alan AAV’li hastalarda, pnömosistis karini pnömonisi ve diğer enfeksiyonlara karşı profilaksi olarak trimetoprim sülfametoksazol kullanımı (400/80 mg/gün ya da 800/160 mg/haftada 3 gün) önerilir.[52] AAV hastalarına ulusal ve uluslararası öneriler doğrultusunda enfeksiyonların önlenmesi amacıyla uygun aşılama yapılmalıdır.[53, 54]
AAV’de kortikosteroid kullanımına bağlı komplikasyonların gelişmesini engellemek için mümkün olan en kısa dozda ve sürede steroid kullanılmalıdır; kan şekeri, lipid profili, tansiyon takibi ve osteoporoz riski nedeni ile kemik dansitometri ile tarama yapılmalıdır[55] ve kortikosteroid kullanan hastalara (herhangi bir dozda, ≥3 ay), kalsiyum (1000-1200 mg/gün) ve D vitamini (800-1500 IU/gün) desteği önerilir.[56]
VIII. Hastaların Bilgilendirilmesi, Gebelik Planlaması ve Cerrahi Gereksiniminde Yaklaşım
Hastalar AAV’nin etkisi ve prognozu, önemli uyarıcı semptomlar ve tedavi (tedaviye bağlı komplikasyonlar dahil) etkileri konularında yeterli düzeyde bilgilendirilmelidir. AAV hastalarının eğitiminde dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır:
a. Hastalığın seyri, tedavi süreci ve hastalıkla ilişkili gelişebilecek uyarıcı semptom ve bulgular hakkında bilgilendirme yapılmalıdır.
b. Doğurganlık çağındaki kadınlarda tedavide kullanılan belirli ilaçlarla birlikte kontrasepsiyon gerekliliği, erken menopoz veya infertilite riski, gebelik ve emzirmeyle ilgili olası kontrendikasyonlar belirlenmeli ve hasta bilgilendirilmelidir.
c. Enfeksiyonlara karşı koruma amaçlı aşılama önerileri ve planı yapılmalıdır.
d. Kortikosteroid tedavisiyle ilişkili olası yan etkiler, tedavi uyumunun önemi, diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri hakkında eğitim verilmelidir.[20]
Gebelik, AAV alevlenmesi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilir ve AAV tanılı kadınların gebeliği, yüksek riskli gebelik olarak değerlendirilmelidir. Gebe kadınlarda vaskülit gelişmesi ya da vaskülit tedavisi sırasında gebelik oluşması durumunda, maternal ve fetal sağkalımın artırılması, tedavi yönetimi ve gebelik sonrası takip için romatolog, perinatalog ve kadın doğum hekimlerinin multidisipliner çalışması gerekmektedir.[57] Gebelik sırasında, metotreksat, leflunomid, MMF ve CYC gibi ilaçların kullanımı kontrendikedir. Bu ilaçlar gebelikten en az 3-6 ay önce kesilmelidir. Gebelik sırasında hastalık aktif ise, kortikosteroidler, azatioprin ve IVIG gibi tedavi seçenekleri kullanılabilir. Hayatı tehdit eden durumlarda plazma değişimi, RTX veya CYC düşünülebilir.[58]
AAV’de gerekli durumlarda, hastalık aktivitesine ve hastanın kliniğine bağlı olarak tek başına veya immünosupresif tedavilere ek olarak acil ve/veya elektif cerrahi girişim uygulanabilir. Elektif durumlarda 6-12 ay remisyon sağlandıktan sonra cerrahi girişim uygulanması önerilir.[59]
Son söz, tıbbın çeşitli bölümlerini ilgilendiren doku ve organ sistemlerinin tutulumu görülebilen ANCA AAV’nin yönetiminde disiplinler arası iletişim çok önemlidir. Bu kılavuz, Türkiye Romatoloji Derneği Yönetim Kurulunca görevlendirilen romatoloji, nefroloji, göğüs hastalıkları, allerji ve immünoloji, KBB ve hematoloji gibi çeşitli uzmanların fikir birliği ile oluşturulmuştur. Hastalık yönetimi ile ilgili çeşitli aşamalara yönelik öneriler de belirlenmiştir. Ülkemiz tıbbına ve hastalarımıza faydalı olması temenni olunur.
