ÖZET
Sonuç:
Sekukinumab AS ve PsA’da anti-TNF kullanmamış ya da yanıtsızlık ve/veya intolerans nedeniyle kullanamayan seçilmiş hastalarda etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olarak görünmektedir.
Bulgular:
Çalışmaya dahil edilen 44 hastanın ortalama yaşı 44,9 olup çoğunluğu erkekti (%61,4). Otuz üç AS (%75) ve 11 (%25) PsA hastasında sekukinumab tedavisine başlandı. Sekukinumab tedavi süresi AS’de ortalama 9,1±5,3 ay, PsA’da ise ortalama 7,0±4,0 aydır. Sekukinumab devam oranı AS’de %75,7 (n=25) olurken PsA’da %63,6 (n=7) olarak gerçekleşmiştir. Sekukinumab tedavisi altında ciddi enfeksiyon veya malignite gelişimine takip süresince rastlanmamıştır.
Yöntem:
Çalışmamıza Mayıs 2018-Ekim 2019 tarihleri arasında sekukinumab tedavisi başlanan AS ve PsA tanılarıyla polikliniğimizden izlenen 44 hasta dahil edilmiş olup verileri retrospektif olarak incelenmiştir.
Amaç:
Sekukunimab IL-17A’ya bağlanan IgG1-kappa tam insan monoklonal antikorudur ve uzun dönem verileri bilinmektedir. Ülkemizde ise tedavi sonuçlarıyla ilgili gerçek yaşam verisi kısıtlıdır. Çalışmamızda ülkemizde görece yeni kullanıma giren sekukinumabın kliniğimizden takipli ankilozan spondilit (AS) ve psöriyatik artrit (PsA) hastalarındaki erken dönem sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık.
Giriş
Spondiloartritler aksiyel tutulum, periferik artrit, entezit, daktilit yanı sıra psöriyazis, üveit ve enflamatuvar barsak hastalığı (İBH) gibi ekstrartiküler tutulumlarla karakterize bir kronik enflamatuvar hastalık grubudur.[1] Psöriyatik artrit (PsA), psoriasisle ilişkili kronik enflamatuvar bir hastalıktır.[2] Konvansiyonel tedavilere yanıtsız ankilozan spondilit (AS) ve PsA hastalarında güncel tedavinin ana omurgasını anti-tümör nekroz faktörleri (TNF) oluştursa da[3,4] bu ilaçlara yanıtsızlık ve/veya intolerans durumunda tedavi seçenekleri sınırlıdır. Son yıllarda kullanıma sunulan interlökin (IL)-17 inhibitörleri, farklı bir yolak üzerinden etki ederek bu hastalıklarda biyolojik tedavi seçenekleri arasında önemli bir yer tutmaya başlamıştır.[5,6] Sekukunimab IL-17A’ya bağlanan IgG1-kappa tam insan monoklonal antikorudur ve yurt dışında uzun dönem verilerinin yayınlanmış olmasına karşın ülkemizde tedavi sonuçlarıyla ilgili gerçek yaşam verisi kısıtlıdır.[7,8]
Çalışmamızda ülkemizde görece yeni kullanıma giren sekukinumabın kliniğimizden takipli AS ve PsA hastalarındaki erken dönem sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda Mayıs 2018-Ekim 2019 tarihleri arasında sekukinumab tedavisi başlanan ve AS ve PsA tanılarıyla polikliniğimizden izlenen 44 hastanın verileri retrospektif olarak incelenmiştir. AS hastaları Modifiye New York kriterlerini, PsA hastaları ise CASPAR sınıflama kriterlerini karşılamaktadır. AS hastalarında sekukinumaba ilk beş hafta standart doz yüklemeyi takiben 150 mg/ay devam edilirken; PsA hastalarında yükleme dozundan sonra 150 mg/ay’a kısmi yanıt olan hastalarda doz 300 mg/ay’a çıkılmıştır. Primer yanıtsızlık biyolojik ajanın ilk 3 ay içinde etkisizlik nedeniyle kesilmesi, sekonder yanıtsızlık ise en az 6 ay devam edilen biyolojik ilaçta sonradan oluşan etki kaybı olarak tanımlanmıştır. Ciddi enfeksiyon, hastaneye yatış ve/veya parenteral antibiyotik ihtiyacı, sepsis ve/veya yoğun bakım ünitesine yatış gereksinimi olan enfeksiyon olarak tanımlanmıştır.
İstatistiksel Analiz
Çalışmamızdaki tanımlayıcı istatistikler kesikli ve sürekli sayısal değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum- maksimum) biçiminde, kategorik değişkenler ise olgu sayısı ve yüzde (%) şeklinde ifade edildi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında çapraz tablo istatistikleri kullanılmıştır (ki-kare, Fisher). Normal dağılım gösteren parametrik özellikteki veriler Student’s t-test, normal dağılıma uymayan non-parametrik veriler ise Mann-Whitney U ve Kruskal-Wallis testleri ile karşılaştırılmıştır. P<0,05 değeri istatistiksel anlamlılık sınırı olarak tanımlanmıştır. Çalışmamız için yerel etik kurul onayı alınmıştır (İstanbul Üniversitesi-İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Etik Araştırmalar Kurulu - tarih/sayı: 2019/283).
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen 44 hastanın ortalama yaşı 44,9±13,7 olup çoğunluğu erkekti (n=27; %61,4). AS hastalarının çoğunluğu erkek iken (%69,7) PsA hastalarında kadınlar (%63,6) çoğunluktaydı [p=0,049, risk oranı (RO): 3,9]. 33 (%75) AS ve 11 (%25) PsA hastasında sekukinumab tedavisine başlandı. Hastaların ortalama takip süresi 81,6±62,5 (6-216) aydı. Sekukinumab başlanan AS hastaların %57,6’sı aksiyal+periferik, %30,3’ü aksiyal, %12,1’i periferik tutulumlu idi. Tedavi öncesi hastaların %52,6’sında sakroiliit varken sırasıyla %41,4’ünde entezit, %13,6’sında üveit, %9,9’unda daktilit bulunmaktaydı. Daktilit oranı PsA’da fazla iken (p=0,037; RO: 7) sakroiliit AS’de daha sıktı (p=0,006; RO: 14,6). Entezit sıklığında gruplar arası anlamlı farklılık bulunmamaktaydı (p=0,22) (Tablo 1). En sık kullanılan konvansiyonel sentetik hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaç metotreksat olurken (%47,7) hastaların çoğunluğu düşük doz steroid almaktaydı (%65,9) (Tablo 2). Hastaların bazal eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve C-reaktif protein (CRP) ortalama değerleri sırasıyla 44,4±30,7 ve 26,2±26,4 olurken tedavi sonrası sırasıyla 29,4±23,8 ve 16,4±16 olarak bulundu. ESH’de [p=0,02; %95 güven aralığı (GA): 2,0-20,4] tedavi ile anlamlı düşüş gözlenirken CRP değerlerindeki düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,22) (Tablo 3).
Sekukinumab başlanan hastaların ortalama kullanım süresi 8,6±5 (3-22) ay olurken, çoğunluğunu daha önce anti-TNF kullanmış olan hastalar (n=35; %79,5) oluşturmaktaydı. TNF inhibitörü deneyimi AS’de %75,8 (n=25) iken PsA’da %91 (n=10) idi. Sekukinumab başlanan hastalar ortalama olarak 2’den fazla farklı anti-TNF kullanmışlardı. Anti-TNF’den sekukinumaba en sık sekonder yanıtsızlık nedeniyle geçiş yapılmıştı (n=28; %80). On (%28,6) hastada primer yanıtsızlık, iki (%4,5) hastada ise ciddi enfeksiyon gelişimi nedeniyle anti-TNF tedavi sonlandırılmıştı. Anti-TNF altında bir hastada tüberküloz, iki hastada da malignite gelişimi sonrası sekukinumaba geçilmiştir.
Sekukinumab devam oranı AS’de %75,7 (n=25) iken PsA’da %63,6 (n=7) olarak gerçekleşmiştir. Biyolojik tedavi deneyimi olan hastalarda ise sekukinumab devam oranı sırasıyla AS’de %76 (n=19) ve PsA’da %60 (n=6) olup her iki grupta da tedavi naif hastalarla benzerdi (sırasıyla p=0,6 ve p=0,34). Sekukinumab öncesi TNF inhibitörü deneyim sayılarına göre devam oranları farklılık göstermedi (Tablo 3). Sekukinumab tedavisi bir AS hastasında lökositoklastik deri vasküliti, bir hastada İBH gelişimi, 6 hastada ise yanıtsızlık nedeniyle sonlandırılmıştır. PsA hastalarında ise 4 hastada yanıtsızlık nedeniyle tedaviye devam edilmemiştir. Sekukinumab yanıtsız AS hastalarının beşi (%71,5); PsA hastalarının ise ikisi (%50) daha önce anti-TNF deneyimli hastalardı. Sekukinumab devam oranı cinsiyetler arasında, AS ile PsA hastaları arasında, üveit (p=0,45), daktilit (p=0,5), entezit (p=0,3), aksiyal tutulum varlığına göre her iki grupta da anlamlı farklılık göstermedi (Tablo 3).
Sekukinumab tedavisi altında ciddi enfeksiyon, yeni üveit atağı gözlenmezken malignite gelişimine takip süresince rastlanmamıştır. Tedavi öncesi İBH öyküsü olan iki hastada sekukinumab sonrası alevlenme gözlenmezken, malignite öyküsü olan iki hastada da malignitede nüks gözlenmedi.
Tartışma
Çalışmamız uzun hastalık süresine sahip konvansiyonel ve/veya biyolojik tedavilere yanıtsız AS ve PsA hastalarından oluşmaktaydı. Hastaların önemli bir kısmında eklem dışı belirtiler bulunurken entezit sıklığı literatüre göre daha düşük, daktilit sıklığı ise literatürle benzerdi.[9-11] Bununla birlikte, sakroiliit AS hastalarında, daktilit ise beklenildiği gibi PsA hastalarında daha sık idi. PsA’da daktilit varlığının standart tedavilere düşük yanıt ile ilişkisi iyi bilinmekte olup hastalarımızdaki yüksek daktilit sıklığı yüksek oranda anti-TNF yanıtsızlığı ile ilişkili olabilir.[12] Çalışmamızda her iki grupta da hastalık paterneleri (aksiyal ve periferik) arasında tedavi devamı açısından fark gözlenmemiş olup bu bulgular diğer gerçek yaşam verileriyle de uyumludur.[13]
Çalışmamızdaki sekukinumab devam oranı EuroSpA kayıt kütüğünde iki ve üzeri biyolojik deneyimli PsA hastalarındaki bir yıllık sekukinumab devam oranı ile benzerdir.[14] Sekukinumab başlanan hastaların yüksek oranda biyolojik deneyimli olması sekukinumabın görece yeni bir tedavi seçeneği olması nedeniyle öncelikle anti-TNF dirençli ve/veya intoleransı olan hasta grubundaki kullanımına bağlandı. Buna rağmen bu hasta popülasyonunda sekukinumab devam oranının yüksek oluşu literatürde sekukinumabın anti-TNF naif ve dirençli hasta grubunda benzer etkinlikte olması ile uyumlu bulundu.[15,16] Bununla birlikte Micheroli ve ark.’nın[13] TNF inhibitörü deneyimli aksiyal spondiloartrit hastalarını içeren gerçek yaşam verilerinde TNF inhibitörü ile sekukinumab devam oranları, BASDAİ ve ASDAS yanıtları benzer bulunmuştur. Öte yandan büyük çoğunluğu TNF inhibitörü deneyimli spondiloartrit hastalarından oluşan başka bir gerçek yaşam verisinde sekukinumab tedavisinde kalım bir ve ikinci basamakta adalimumab ile benzer oranda iken bizim çalışmamızdan farklı olarak üçüncü basamak ve sonrasında adalimumabdan daha az oranda bulunmuştur.[17] Çalışmamızda sekukinumab ile biyolojik deneyimli veya naif hastalar arasında devam oranları açısından fark gözlenmezken kontrol grubu olmayışı ve subgruplardaki hasta sayısının az olmasından ötürü ileri yorumda bulunmak güçtür. Bu konuda daha fazla sayıda hastayı içeren ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Randomize kontrollü çalışmalarda sekukinumabın uzun dönemde etkinliğinin devam ettiği ve yeni bir güvenlilik sinyalinin olmadığı gösterilmiştir.[16,18,19] Çalışmamızda sekukinumab ile ciddi enfeksiyon, yeni malignite ve tüberküloz gelişimine rastlanmaması literatürle uyumlu olmasına karşın[19,20] takip süresi kısadır. Sekukinumab tedavisi altında yeni İBH gelişimini bildiren olgu sunumları olmasına rağmen[21,22] 21 klinik çalışmanın metaanalizinde sekukinumab tedavisi altında yeni İBH gelişiminin çok düşük sıklıkta olduğu gösterilmiştir.[23] İBH öyküsü olan hastalarda sekukinumab tedavi sonuçları verisi kısıtlı olmakla birlikte çalışmamızda yer alan iki hastada takip süresince İBH alevlenmesi gözlenmemiştir. Sekukinumab non-enfeksiyöz üveit tedavisinde etkisiz bulunmasına rağmen[24] randomize kontrollü çalışmaların analizinde sekukinumab ile üveit sıklığında artış görülmemiştir.[21] Üveit öyküsü olan 6 AS hastasında üveit nüksünün gözlenmemesi bu çalışmadaki bulgular ile uyumludur. Sekukinumabın özel hasta gruplarındaki güvenlilik profilini değerlendirmek için uzun takip süreli, geniş hasta sayısından oluşan çalışmalara ihtiyaç vardır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışma ülkemizde AS ve PsA hastalarında sekukinumabın etkinlik ve güvenliliğini inceleyen öncü gerçek yaşam verilerinden birisidir. Retrospektif tasarım, kontrol grubunun olmayışı, hasta sayısının görece az ve takip süresinin kısa oluşu ana kısıtlılıklarıdır. Öte yandan biyolojik tedavi devam kararlarında hastalık aktivite ölçütlerinin yer almaması diğer bir kısıtlılıktır. Çalışmanın yüksek oranda komorbidite ve tedavi yanıtsızlığına sahip hasta popülasyonunu içermesi sekukinumabın bu hasta grubunda etkinlik ve güvenliliğini yansıtması bakımından önemlidir.
Sonuç
Sekukinumab AS ve PsA’da anti-TNF kullanmamış ya da yanıtsızlık ve/veya intolerans nedeniyle kullanamayan seçilmiş hastalarda etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olarak görünmektedir. Takip süresi kısa olmakla birlikte bu hasta grubunda sekukinumabın etkinlik ve güvenliliği kabul edilebilir düzeydedir. Farklı bir yolak üzerinden etki etmesi nedeniyle bir veya daha fazla anti-TNF’ye yanıtsız ve/veya malignite nedeniyle uygun olmayan spondiloartrit hastalarında başka bir TNF inhibitörüne geçmek yerine anti-IL 17 tedavisi ön planda düşünülebilir. Sekukinumab yanıtsız hastaların çoğunluğunun anti-TNF kullanmış olması tedavi yanıtının biyolojik kullanmamış hastalarda daha iyi olabileceğini düşündürmüştür.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışmamız için yerel etik kurul onayı alınmıştır (İstanbul Üniversitesi-İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Etik Araştırmalar Kurulu - tarih/sayı: 2019/283).
Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.B., Ç.Ç., Y.Y., B.A.E., M.L.Ö., A.G., M.İ., Konsept: M.B., M.İ., Dizayn: M.B., Ç.Ç., M.L.Ö., A.G., M.İ., Veri Toplama veya İşleme: M.B., Ç.Ç., Ç.B.U., F.K., A.C.Ç., Analiz veya Yorumlama: M.B., Ç.Ç., Ç.B.U., F.K., A.C.Ç., Y.Y., B.A.E., M.L.Ö., A.G., M.İ., Literatür Arama: Ç.B.U., F.K., A.C.Ç., Yazan: M.B., M.İ.
Çıkar Çatışması: Yazarlar makalenin içeriği ile ilgili herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar herhangi bir yerden finansal destek almamışlardır.