Giriş

Behçet hastalığı (BH), kronik, multisistemik bir vaskülittir. Tipik triad tekrarlayan oral aft (TOA), genital ülser (GÜ) ve üveit olsa da; eklem, her çap ve tipte vasküler, pulmoner, gastrointestinal ve santral sinir sistemi tutulumu da görülebilir. Organ tutulumları morbidite ve mortalitede temel belirleyicilerdir.^[1] Erkek hastalarda özellikle genç yaş grubunda vasküler, pulmoner, nörolojik tutulum daha sıkken, eritema nodozum gibi mukokutanöz bulgular kadınlarda daha sık bildirilmiştir.^[2] Morbidite ve mortalite belirleyicisi klinik bulgular erkek bireylerde daha sık olduğundan BH’nin erkek predominan bir hastalık olduğu düşünülse de prevalans olarak kadın ve erkek sıklığı eşittir.^[2]

Literatürde, BH olanlarda BH ilişkili klinik bulguların ve gebelik seyrinin olumsuz olmadığına dair veriler olsa da,^[3-5] gebelik sürecinin BH olanlarda daha olumsuz seyrettiği ve çeşitli obstetrik patoloji ve komplikasyonlarda artış olabileceğine dair veriler de mevcuttur.^[6,7]

Bu çalışmada, üçüncü basamak bir romatoloji kliniğinde 2,5 yıllık süre içerinde BH tanısı ile takip edilirken en az bir gebelik saptanan hastalarda gebelik süreci ve sonuçları retrospektif olarak incelenmiştir.

Gereç ve Yöntem

Kliniğimizde 01.06.2020 ve 28.02.2023 tarihleri arasında Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerine^[8] göre BH tanısı alarak takip edilirken en az bir gebelik süreci saptanan, gebelik süreci tamamlanmış ya da halen gebeliği devam eden hastaların dosyası retrospektif olarak incelendi. Demografik, klinik ve obstetrik verileri standart veri formu kullanılarak kaydedildi. Hastaların tanı ve gebelik yaşları, gebelik öncesi hastalık süreleri, klinik bulguları, aldıkları tedaviler, obstetrik geçmişleri, gebelik sürecinde görülen klinik bulgular, gebelik öncesi ve sırasındaki tedavi değişiklikleri, obstetrik ve fetal komplikasyonlar ve gebelik sonuçları incelendi. Tekrar veri olmaması ve hatırlama hatalarından kaçınmak için gebelik sürecinde görülen klinik bulgular, tedavide kullanılan ajanlar ve tedavi revizyonları sadece son gebelik verisi üzerinden analiz edildi. Yetersiz verisi olan hastalar çalışma dışında bırakıldı.

Sadece hasta grubu verisi tanımlandığından, nicel veriler için medyan ve aralık değerler ve nitel değişkenler için de sıklık verildi. Çalışma protokolü Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (no: 404, tarih: 03.03.2023).

Bulgular

Takibimiz sırasında en az 1 gebelik tespit edilen ve medyan yaşı 30 yıl (26-43) olan 18 hastanın toplam 61 gebeliğine ait verisi analiz edildi. Hastaların medyan semptom başlangıç yaşı 23 (9-36), medyan tanı yaşı 25 (9-43) ve medyan ilk gebelik yaşı 24,5 (23-27) yıl olarak saptandı. Son gebelikte medyan hastalık süresi 3,5 (0-22) yıldı. Beş hastanın ailesinde en az 1 Behçet hastası olduğu öğrenildi. Hastaların komorbiditeleri; 1 hastada sistemik lupus eritamatozus, gestasyonel hipertansiyon ve epilepsi; 1 hastada geçirilmiş akut romatizmal ateş; 1 hastada hipotiroidi; 1 hastada gluten enteropatisi, tip 1 diabetes mellitus, hipotiroidiydi. Hiçbir hastada gestasyonel diabetes mellitus saptanmamıştı. Mükerrer abortusu olan hastalarda yapılan karyotip analizlerinde patoloji saptanan hastamız yoktur. Ek trombofili gibi abortus riskini artıran predispozan faktörü olan hastamız yoktur. Yalnız bir hastada yardımcı üreme teknikleri (in vitro fertilizasyon) sonrası gebelik sağlanabilmişken, 17 hastada spontan gebelik öyküsü vardı.

Hastaların tümü gebelik öncesinde klinik ve laboratuvar olarak remisyon halindeydi. Tüm hastalık süresince ve son gebelik esnasında saptanan klinik bulgular Tablo 1’de verilmiş olup, 1 hastada görülen alt ekstremite derin ven trombozu dışında gebelik süresinde majör organ tutulumu gelişen hasta saptanmadı.

Hiçbir hasta teratojen bir ilaç altında plansız gebelik ile başvurmazken, hastaların tüm takipleri ve gebelik öncesi son vizit sırasında aldıkları tedaviler Tablo 2’de verilmiştir. Gebelik öncesi son vizitte kortikosteroid (KS) alan 6 hastanın 3’ü metilprednizolon, 3’ü prednizolon oral tablet almaktaydı. Gebelik planı veya son gebelik sırasında ilaç değişimi 6 hastada gözlendi. Dört hasta kolşisin ve 1 hasta metilprednizolon tedavisini kendisi keserken, 1 hasta kolşisin dozunu günde 3 tabletten 1 tablete indirmişti. Sekiz hasta (%44,4) gebelik öncesi son vizitte ve gebelik süresince kolşisin veya immünosupresif (IS) ilaç olmadan izlenmiştir. Kadın hastalıkları ve doğum tarafından yalnızca azatiopürin (AZA) ve KS alan 1 hastada tedavi kesilmesi için konsültasyon istenmiş ancak majör organ tutulumu (üveit ve dural sinüs trombozu) olduğundan tedavi devam ettirilmiştir.

Toplam 61 gebeliğin 3’ü devam ederken, tamamlanmış 58 gebeliğin 43’ü canlı doğumla (%74,1) sonuçlanmıştır. Preterm doğum (37. gestasyonel hafta ve öncesindeki doğumlar), 4 hastada toplam 5 gebelikte olmak üzere; canlı sonlanan gebelerde %11,6, tüm tamamlanan gebeliklerde %8,6 sıklıkta saptanmıştır. Bu hastaların biri gebelik boyunca tedavisiz izlenmişken, üçü kolşisin altında izlenmiştir. Bir hastada gebelik sırasında eritema nodozum ile alevlenme izlenirken, diğer üç hastanın gebelik sırasında klinik bulgusu olmamıştır. Tedavi altında olan ya da olmayan gebeliklerin sonucunda perinatal mortalite veya konjenital anomali izlenmemiştir. Diğer maternal ve fetal komplikasyonlar ve detaylı obstetrik öykü Tablo 3’de verilmiştir.

BH’ye ilaveten sistemik lupus eritematozis tanısı olan bir hastamızın eşlik eden antifosfolipid sendromu için uygun aralıkta üç kez anti-kardiyolipin ve anti-beta 2 glikoprotein immünoglobulin (Ig)M ve IgG ve lupus antikoagülanı içeren antikor paneli taranmış ve negatif saptanmıştır. Bu hastanın toplam 8 gebeliğinin, 5’i abortus, 2’si C/S ile canlı doğum ve 1’i çalışma yapıldığı sırada yürüyen gebelik şeklindedir. Abortusu olan hastaların karyotip analizi yapılanlarda veya trombofili paneli bakılanlarında abortusa yönelik ek risk faktörü saptanmamıştır.

En az 1 abortus öyküsü olan hasta sayısı 8 iken 10 hastamızın abortus öyküsü alınmamıştır. Abortusu olan ve olmayan hastaların yaşları, ilk gebelik yaşları, hastalık süreleri, ailede BH olan birey varlığı benzer saptanmıştır. Gebelik sırasında aktivite için değerlendirildiğinde abortusu olan hastaların birinde EN ile, birinde TOA, GÜ ve artralji ile mukokutan ve birinde derin ven trombozu ile vasküler aktivite saptanmışken; abortusu olmayan hastaların birinde mukokutan aktivite olmuştur. Abortusu olan hastaların 5/8’i (%67,5) gebelik öncesi kolşisin alırken, abortusu olmayan hastaların hiçbiri gebelik öncesi kolşisin almamıştır (p<0,001). Gebelik öncesi son vizitte AZA ve kortikosteroid kullanımı ise benzer bulunmuştur.

Tartışma

BH’nin özellikle puberte ve sonrası döneminde oral aft başta olmak üzere mukokutanöz bulgularla başladığı ve genellikle beşinci dekattan sonra remisyona girme eğilimi gösterdiği düşünülürse, etkilenen kadın hasta gurubunun fertil çağ kadınlardan oluştuğu görülmektedir. Bu hastaların tedavisinde başta kolşisin, KS ve AZA olmak üzere pek çok IS ve immünmodulatuvar ajan kullanılmaktadır. Bunların birçoğu için gebelik ve laktasyon dönemine ait güvenlik ve kullanım datası olsa da her olgu bazında tekrar Romatoloji ve Jinekoloji branşları arasında konsültasyonlarla sonuçlanan bir süreç ve hasta takibinde kaygılar görülmektedir.^[9] Bunun yanı sıra, majör organ tutulumu olan hastalarda siklofosfamid (CYC) gibi gebelik sürecinden kullanımı uygun olmayan birçok ilaç da bu süreçte kullanıldığından fertilizasyonun korunması ve plansız gebeliklerin önlenmesi, gebelik saptanırsa yakın takibi önemli hususlardır.

Hastalık aktivitesine etki edebilecek hastalık süresi, tanı ve ilk gebelik yaşı önceki çalışmalarda sırasıyla 3-7 yıl, 21-26 yıl ve 25-26 yıl olarak bildirilmiş olup bulgularımıza benzerdir.^[4,10,11] Çalışmamızda BH olanlarda klinik alevlenme, maternal morbidite veya fetal komplikasyonlar için artmış bir risk gözlenmemiştir.^[11] Alevlenme sıklığı önceki çalışmalarda ise %2’den %70’e kadar değişken sıklıkta bildirilmiş olup, bazı çalışmalarda aktif hastaların remisyona girdiği ve hastalık seyrinin iyileştiği de bildirilmiş olup, gebelik sırasındaki seyir verisi tartışmalıdır.^[5,7,10-14] Büyük meta-analizlerde de, gebelikte görülen bulguların sıklıkla TOA, GÜ, EN şeklinde mukokutanöz alevlenmeler olduğu ve kolaylıkla kontrol edilebildiği gösterilmiştir.^[3,5,11,15] Vasküler komplikasyonlar ve vasküler alevlenme BH grubunda en önemli organ tutulumlardan biri olup gebelik döneminde birçok bulguda stabil gidiş veya iyileşme olurken vasküler komplikasyonlar en önemli morbidite nedeni olarak bildirilmiştir.^[6,10,16] Çalışmamızda da tek majör organ alevlenmesi derin ven trombozu gelişen bir hastamızda saptanmıştır.

Obstetrik öykü çalışmamızda önceki kohort analizleri ile benzer olup canlı doğum hemen her çalışmada %70-75 civarında bildirilmiştir.^[4,6,11] Gebelik seyrinde en önemli obstetrik komplikasyonlar ve fetal olumsuz sonuçlar; artmış abortus, büyüme gelişme geriliği ve sezaryen oranı olarak gösterilmiştir.^[6]

Çalışmamıza benzer şekilde, abortus ve sezaryen sıklığında artış daha önceki çalışmalarda da BH grubunda sağlıklı gebelere göre yüksek bulunmuştur.^[6,16] Barros ve ark.^[11] sağlıklı gebeler ve BH olan gebeleri karşılaştırdıkları çalışmalarında, BH grubunda %24,5 oranında ve sağlıklı gebelere göre daha yüksek abortus sıklığı gözlemiştir. Sezaryen sıklığı çalışmamızda %51,2 olarak saptanırken, literatürde de %40-45 civarında ve sağlıklı gebelere göre yüksek bulunmuştur.^[11,16]

Preterm doğum konusunda veriler çelişkili olup, çalışmamızda canlı sonlanan gebelerde %11,6, tüm tamamlanan gebeliklerde %8,6 sıklıkta saptanmıştır. Önceki çalışmalarda BH grubunda Orgul ve ark.^[4] %24 ve Lee ve ark.^[16] %12,5 sıklıkta ve sağlıklı grupta %7-8 sıklıktaki preterm doğumda artış bildirirken, Barros ve ark.^[11] sağlıklı toplumla benzer sıklıkta %9.2’lik bir preterm doğum sıklığı bildirmiştir. Orgul ve ark.^[4] preterm doğum olan 12 hastanın 5’inde (%46,7) kolşisin altında gebelik tamamlandığını bildirmiştir.

Preeklampsi sıklığı çalışmamızda literatürle benzer sıklıkta saptanmış olup, literatürde de sağlıklı bireylere göre BH grubunda artış göstermediği bildirilmiştir.^[11,16] BH’nin perinatal mortalite ve konjenital fetal anomaliler için bir risk teşkil ettiğine dair bulgu gösterilmemiştir.^[10,16]

BH ilişkili kontrolsüz enflamasyon, özellikle gebeliğin de etkisi ile artacak trombotik vasküler komplikasyonlar gebelik süresince morbidite ve mortalite için esas riski teşkil etmekte olduğundan etkin tedavi önemlidir.^[7,17] Kolşisin, AZA, siklosporin ve infliksimab gibi ilaçlar gebelik döneminde güvenle kullanılabileceği gösterilen ajanlarken, metotreksat, mikofenolat mofetil, talidomid, CYC kaçınılması ve gebelik planı olduğunda uygun süre önceden kesilmesi gereken ajanlardır.^[3,9] Gebelik sırası ve postpartum dönemde de tromboembolik olayların önlenmesi ile tedavisinde düşük molekül ağırlıklı heparin en sık, en güvenle seçilen ajan olup çalışmamızda da bu endikasyon varlığında seçilen ajan olarak saptanmış, warfarin teratojenik olduğundan gebelik planı olan hiçbir hastada kullanılmamıştır. Gebelik sırasında %44,4 hastamız tedavisiz izlenmişken, bu oran önceki bir çalışmalarda da %30-89 olarak bildirilmiştir.^[4,10,11]

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmanın kısıtlılıkları, retrospektif dizaynı, sağlıklı veya hasta kontrol grubunun bulunmaması, hasta sayısının azlığı ve tek merkez verisiyle sınırlı olmasıdır. Gebeliklerin planlı olması ve hasta beyanlarının hatırlama usulü olması birer yanlılık nedeni olmuş olabilir. Kohortumuzda vasküler trombozu ve gebelik öyküsü tek hastamızın olması bu datanın yorumlanabilirliğini sınırlandırmaktadır.

Sonuç

Sonuç olarak çalışmamızda BH’nin gebeliğe bir engel teşkil etmediği ve gebelik sırasında klinik bulgularda gebeliğin de ayrıca yatkınlık oluşturduğu derin ven trombozu gibi vasküler hadiseler dışında ciddi bir alevlenme beklenmediği gözlenmiştir. Ancak hastaların gebelik öncesi teratojenik ilaçlar açısından tedavi revizyonu için değerlendirilmesi, mümkünse remisyon döneminde gebelik planı yapılması, gebe hastaların sık ve yakın izlemi; hem maternal hem fetal riskleri azaltmak açısından önemli görünmektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma protokolü Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (no: 404, tarih: 03.03.2023).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: R.D., C.B., Dizayn: R.D., C.B., Veri Toplama veya İşleme: R.D., F.D., G.Ş.K., D.S.Ö., G.A., B.K., F.Y., B.İ., K.K., G.G., C.B., Analiz veya Yorumlama: R.D., F.D., G.Ş.K., C.B., Literatür Arama: R.D., Yazan: R.D.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.