Giriş

Behçet sendromu (BS), hem ven hem de arterleri etkileyebilen sistemik bir vaskülit; mukoza, deri, göz, eklem, bağırsak ve santral sinir sistemini (SSS) tutabilen ve tekrarlayıcı karakterde olan sistemik enflamatuvar bir hastalıktır. Genel olarak, erkekler kadınlara göre daha şiddetli bir hastalık seyrine sahiptir ve hastalık şiddeti genellikle zamanla azalır. Genetik faktörlerin katkısını birçok çalışma göstermiştir. Hastaların yaklaşık %50’si HLA-B*51 allelini taşır.^[1] BS insidans ve prevalansının özgün bir coğrafik dağılımı vardır. Orta Doğu ve Uzak-Doğu Asya’da artan sıklığı nedeniyle bazen İpek Yolu hastalığı olarak anılır.^[1] En sık Türkiye’de (100.000’de 80-370 olgu) görülürken, prevalans Japonya, Kore, Çin, İran, Irak ve Suudi Arabistan’da 100.000’de 13,5-35 arasında değişmektedir.^[2]

Vasküler tutulum, kesin bir erkek üstünlüğü ile %40’a varan oranlarda ve genellikle hastalığın erken evrelerinde gelişmektedir. Venöz tutulum arteriyel tutulumdan önemli ölçüde daha sıktır ve en sık da alt ekstremite derin ven trombozu (DVT) şeklinde görülür.^[3]

Bu çalışmada; yeni kurulan kliniğimizde, BS tanısı ile takip edilmiş olan hastaların demografik ve klinik özelliklerini, tedavilerini gözden geçirmeyi ve esas olarak vasküler BS olguları üzerinde durmayı hedefledik.

Gereç ve Yöntem

Temmuz 2020 - Aralık 2022 tarihleri arasında kliniğimize başvurmuş ve BS tanısı ile takibe alınmış olan 127 hastaya ait veriler geriye dönük olarak gözden geçirildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizinde SPSS programı kullanılmıştır. Elde edilen parametrik veriler ortalama ± standart sapma değerleri ile ifade edilmiştir.

Bulgular

Hastaların 78’i (%61) erkek ve 49’u (%39) kadındı. Ortalama yaş 37±10 yıl (18-63), ortanca takip süresi 508 gündü (16-929). Tanı tarihleri 1996-2022 arasında değişmekte idi ve ortalama tanı yaşı 31±9 yıldı (7-52). Demografik ve klinik özellikler Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenmiştir.

Hastaların 49’unda (%39) vasküler tutulum mevcuttu. Üçü izole dural sinüs trombozu olup, bu hastalar dışlanmıştır. Geri kalan 46 hastanın 39’u (%84,7) erkek ve ortanca tanı yaşı 30’du (18-51). Hastaların 7’sinde (%15) ilk vasküler olay BS tanısından önce gelişmişti (bu hastaların 6’sında eş zamanlı ve/veya öncesinde tekrarlayan oral aft ve 2’sinde genital ülser öyküsü mevcuttu) ve bunların tamamı alt ekstremite DVT şeklindeydi. Kırk altı hastanın 37’sinde (%80,4) alt ekstremite DVT ve/veya yüzeyel tromboflebiti [25’inde izole DVT ve/veya yüzeyel tromboflebit (bunların da 3’ünde sadece yüzeyel tromboflebit)] mevcuttu. Üç hastada alt ekstremite DVT’ye ek olarak vena kava inferior, juguler ven ve/veya portal ven trombozları, 9 hastada da alt ekstremite DVT’ye ilave, koroner arter tutulumu, subklavian ve renal arter oklüzyonu, femoral-popliteal arter anevrizması, iliak arterlerde tromboz ile pulmoner arter anevrizma ve trombozları ve intrakardiyak trombüs mevcuttu (Tablo 3).

Hastaların 12’sinde (%26) pulmoner arter tutulumu (5’i izole olup, geri kalanlarda ilave ven ve/veya arteriyel tutulum ve 4’ünde intrakardiyak trombüs) mevcuttu (Tablo 3).

Üç hastada koroner arter tutulumu mevcuttu. Bunların 2’sinde tutulum akut miyokard enfarktüsü ile saptanmış ve birinde de göğüs ağrısı ile tetkik edildiği sırada akut hipotansiyon gelişmesi üzerine yapılan acil koroner anjiyografide dev anevrizma saptanmıştı (Şekil 1). Dört hastada intrakardiyak trombüs mevcuttu (Tablo 4).

Mukoza-deri ve eklem tutulumları nedeniyle tedavileri sürmekte olan 58 hasta vardı. Bunlardan 38’i (%65,5) kolşisin almaktaydı. Hastalardan 16’sına (%27,5) dirençli mukokutanöz bulgular ve/veya eklem tutulumları nedeni ile azatiyoprin başlanmıştı (bunlardan 2’sinde hepatotoksisite nedeniyle tedaviye adalimumab ile devam edilmişti). Baskın klinik bulgusu eklem tutulumu olan hastalarda; sulfasalazin, leflunomid, etanersept ve adalimumab tercih edilen diğer tedaviler olmuştu. Hastaların sadece birinde kolşisin dahil tedavi kesilmiş ve 7 yıldır ilaçsız takip edilmekteydi (58 yaş kadın).

Göz tutulumu nedeniyle tedavisi sürmekte olan 27 hasta vardı. Bu hastalarda tercih edilen tedaviler sırasıyla; azatiyoprin, adalimumab, azatiyoprin ve adalimumab kombinasyonu, infliksimab, azatiyoprin ve siklosporin kombinasyonu şeklindeydi. Nörolojik tutulum nedeniyle tedavisi sürmekte olan hastalardan ise; 6’sı azatiyoprin, 2’si mikofenolat mofetil (birinde dural sinüs trombozu) almaktaydı. Pakimenenjit ile takip edilmekte olup mikofenolat mofetil altında progrese olan hastanın tedavisine infliksimab eklenmişti. Hastalardan biri pandemi döneminde COVID-19 pnömonisi nedeniyle yoğun bakım takibindeyken kraniyal kanama ile kaybedilmişti.

Vasküler tutulum nedeniyle tedavisi sürmekte olan hastalardan venöz trombozu olanlarda, glukokortikoidlerin yanı sıra ilk sırada tercih edilen tedavi azatiyoprin olmuştu. Kalıtsal trombofilisi de olan ve warfarin kullanmak zorunda olan bir hastada tedaviye azatiyoprin ile başlanmış ancak uluslararası normalleştirilmiş oranın efektif aralıkta tutulmasında zorlanılınca infliksimab ile devam edilmişti. Alt ekstremite DVT ve vena kava inferiorda trombozu olan hastada da tedaviye azatiyoprin ile başlandıktan sonra takipte sebat eden akut faz reaktan yüksekliği nedeniyle adalimumab eklenmişti. Alt ekstremite DVT, vena kava inferior ve portal ven trombozu olan bir başka hastada (2022) tedaviye azatiyoprin ve infliksimab kombinasyonu ile başlandı. Alt ekstremite DVT’ye ek olarak subklavian/renal arter oklüzyonları olan bir hastada (2021) ve periferik arter anevrizması olan bir başka hastada (2021) 6 siklus siklofosfamid tedavisinin ardından infliksimab ile devam edilmişti. Pulmoner arter tutulumunda 2022 yılına kadar tedavi tercihimiz siklofosfamid, ardından azatiyoprin ya da infliksimab idamesi şeklindeydi. 2022 yılı içinde 4 pulmoner arter tutulumlu olguda tedaviye doğrudan infliksimab ve azatiyoprin kombinasyonu ile başlandı [bunlardan pulmoner arter tutulumu ve intrakardiyak trombüsü olan bir hastanın tedavi uyumsuzluğu nedeniyle, infliksimab yükleme dozunu bile tamamlayamayacak şekilde takiplerini aksattığı için, tedaviye siklofosfamid ile devam edildi (Şekil 2)]. Koroner arter tutulumu olan hastalarda tedaviye siklofosfamid ile başlanmıştı. Bu hastalardan birinin takibine infliksimab idamesi ile devam edilmekteyken, koroner arter ve pulmoner arter tutulumu olan diğer hasta takibinin üçüncü ayında masif hemoptizi ile kaybedildi. Koroner arter tutulumuna ilave Budd-Chiari Sendromu da olan, düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği olan ve warfarin kullanan diğer hastada ise siklofosfamid ardından mikofenolat mofetil ile devam edilmişti.

Tartışma

Hastaların 78’i (%61) erkek ve 49’u (%39) kadındı. Ortalama yaş 37±10 yıl (18-63), ortanca takip süresi 508 gündü (16-929). Tanı tarihleri 1996 ile 2022 arasında değişmekte idi ve ortalama tanı yaşı 31±9 yıldı (7-52). Demografik ve klinik özellikler Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenmiştir.

Türkiye BS’nin dünyada en sık görüldüğü ülkedir (100.000’de 80-370 olgu).^[2] Damar tutulumu en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Özellikle pulmoner arter anevrizması yaklaşık %25 gibi yüksek bir mortalite riski taşır.^[4]

BS’de vasküler tutulumun erkeklerde daha sık görüldüğü bilinmektedir. Türkiye’de 2.319 hastanın dahil edildiği çalışmada vasküler hastalık prevalansı %14,3 (%53,3 yüzeyel tromboflebit, %29,8 DVT, %3,6 arteriyel tutulum) olarak bildirilmiş ve en yaygın olarak erkeklerde görüldüğü vurgulanmıştır.^[5] Çin’de yapılan 796 hastanın dahil edildiği bir çalışmada ise; %12,8 oranında vasküler tutulum bildirilmiş ve erkek: kadın oranı yaklaşık 4:1 olarak bulunmuştur.^[6] Kliniğimizin 2 yıllık verilerine göre ise; hastalarımızda %39 oranında vasküler tutulum mevcuttu ve erkek:kadın oranı yaklaşık 3:1’di. En sık görülen vasküler olay ise %80 ile alt ekstremite DVT şeklindeydi.

2018 EULAR BS tedavi önerilerinde akut DVT için; glukokortikoidler ile azatiyoprin, siklofosfamid veya siklosporin-A tercih edilebileceği belirtilmişti. Pulmoner arter anevrizması için yüksek doz glukokortikoid ve siklofosfamid önerisi mevcuttu. Hem aortik hem de periferik arter anevrizması için de gerekli ise onarım için müdahale öncesi de yine glukokortikoid ve siklofosfamid ile medikal tedavi önerisinde bulunulmuştu. Ek olarak refrakter venöz trombozlarda ve pulmoner arter tutulumunda monoklonal anti-tümör nekroz faktör (TNF) tercih edilebileceği bildirilmişti.^[7] Bizim de hastalarımızda venöz trombozda ilk sırada tercih ettiğimiz immünosüpresif ilaç azatiyoprin olurken arteriyel tutulumda ise siklofosfamid olmuştu.

Anti-TNF’ler, özellikle infliksimab ve adalimumab, hastalık aktivitesi konvansiyonel immünosüpresiflerle kontrol edilemeyen BS hastalarında giderek daha fazla kullanılmaktadır. Retrospektif çalışmalar veya olgu serileri, anti-TNF ajanların, özellikle refrakter mukokutanöz, eklem, göz, gastrointestinal sistem (GİS) ve SSS tutulumu olan BS hastalarında etkinliğini göstermiştir.^[8] On üç refrakter (tamamı öncesinde pulse metilprednizolon ve siklofosfamid almış olan) pulmoner arter tutulumlu hastanın dahil edildiği çalışmada; 12 hastaya infliksimab, 1 hastaya adalimumab verilmiş ve sonuçta takipten çıkan ve enfeksiyon nedeni ile tedaviye devam edilemeyen hastalar dışlandığında 6 hastada anti-TNF tedaviye devam etmekte iken remisyon bildirilmiş ve remisyon sonrası anti-TNF tedavinin durdurulduğu 4 hastadan ise 2’sinde ilk 3 yılda relaps gözlendiği belirtilmişti. Bu çalışmada altı çizilen bir diğer durum ise 2 hastada, ki bunlardan biri vena kava inferior trombozu diğeri SSS tululumu nedeniyle infliksimab almakta olan hastalar, anti-TNF tedavi devam etmekte iken pulmoner arter tutulumunun gelişmesi olmuştu.^[9] Yirmi yedi refrakter vasküler BS hastasının dahil edildiği çok merkezli bir çalışmada ise; 24 hastaya infliksimab ve 3’üne de adalimumab verilmiş, 22 (%80) hastada 3. ayda tam remisyon bildirilmişti. Bu çalışmada ayrıca istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmasa da infliksimab ve azatiyoprin kombinasyonunda (%93) infliksimab monoterapisine (%67) göre daha yüksek oranda remisyon görüldüğü belirtilmişti.^[10] Pulmoner arter tutulumlu 3 hastamızın tedavisine infliksimab azatiyoprin kombinasyonu ile devam edilmektedir. Bir sonuç bildirmek için hasta sayısı ve takip süresi yetersiz olmakla birlikte, en uzun takip süresine sahip hastamızda 7. ayda metilprednizolon 4 mg’lık doza düşülmüş halde ve bir diğerinde 4. ayda metilprednizolon 8 mg’lık dozda remisyon sürmektedir. Sol pulmoner arteri total oklüde ve başvuru semptomu hemoptizi olan üçüncü hastamızda ise hemoptizi tamamen durmamış olup azalmakta iken takibinin 2. ayında submasif hemoptizi ile başvurusunda glukokortikoid dozunun artırılması ile klinik kontrol altına alınmış ve bu hastada siklofosfamid tedavisine geçilmesi düşünülse de hastanın kabul etmemesi üzerine tedaviye infliksimab ve azatiyoprin ile devam edilmiştir.

BS’de semptomatik kalp hastalığı nadirdir. Perikardit, miyokardit, miyokard enfarktüsü olan veya olmayan koroner arterit, koroner arter anevrizmaları, atriyal septal anevrizmalar, ileti sistemi bozuklukları, endokardit, endomiyokardiyal fibroz, mitral kapak prolapsusu, intrakardiyak tromboz ve kapak yetmezlikleri görülebileceği bildirilmiştir.^[11-18] Yapılan çalışmalarda aterosklerozun ise diğer otoimmün romatolojik hastalıkların aksine BS’de artmış bir oranda ortaya çıkmadığı görülmektedir.^[19,20] Bizim hastalarımızdan üçünde koroner arter tutulumu (üçü de erkek) ve dördünde de intrakardiyak trombüs (üçü erkek) mevcuttu. İntrakardiyak trombüslü hastalarımızın tamamında eşlik eden pulmoner arter tutulumu mevcuttu.

BS ile takipli 127 hastamızdan ikisi ölmüştü ve ikisi de erkekti. Biri SSS tulumu ile takipli 59 yaşında, COVID-19 pnömonisi nedeniyle yoğun bakım ünitesinde iken kraniyal kanama nedeniyle ve bir diğeri 25 yaşında miyokard enfarktüsü ile prezente olan koroner arter (oklüzyon ve anevrizma) ve pulmoner arter tutulumları mevcut olup masif hemoptizi ile kaybedilmişlerdi.

Sonuç

Bu çalışmada; yakın zaman içerisinde kurulmuş yeni bir romatoloji kliniği olarak, bu kısa süre içerisindeki BS tanısı ile takipli hastalarla ilgili deneyimimizi paylaşmayı istedik. Özellikle vasküler tutulum bu hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedeni olma özelliğini sürdürmektedir. Bu nedenle hastaların erken tanınması ve tedavi edilmesi önemlidir. Tedavide de anti-TNF ajanların giderek daha fazla kullanılması gibi yenilikler sürmekte olup bu tedavilerin hem etkinlik ve güvenilirliğini hem de optimal tedavi süresini belirlemek için prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu da aşikardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma etik kurul onayı gerektirmemektedir.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B., Dizayn: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B., Veri Toplama veya İşleme: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B., Analiz veya Yorumlama: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B., Literatür Arama: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B., Yazan: G.A., R.D., B.K., D.S.Ö., F.Y., K.K., B.İ., M.E., G.G., C.B.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.